在基于質(zhì)譜的非靶向代謝組學(xué)研究中，準(zhǔn)確鑒定出生物樣本中的小分子代謝物是一項(xiàng)核心難題。盡管質(zhì)譜儀器精度不斷提升，但代謝物注釋仍嚴(yán)重依賴已知譜圖庫(kù)的匹配。面對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中不存在譜圖的“已知未知”甚至結(jié)構(gòu)全新的“未知未知”代謝物，傳統(tǒng)方法往往束手無(wú)策，成為阻礙新生物標(biāo)志物和藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的“卡脖子”環(huán)節(jié)。

2026年4月20日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然·通訊》（Nature Communications）在線發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心朱正江研究員團(tuán)隊(duì)完成了題為《結(jié)構(gòu)信息引導(dǎo)的深度生成實(shí)現(xiàn)非靶向代謝組學(xué)中代謝物的從頭注釋》（Structure-informed deep generation enables de novo metabolite annotation in untargeted metabolomics）的論文。該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種名為MetGenX的新型深度生成模型，能夠直接從質(zhì)譜二級(jí)譜圖（MS2）中高效、可控地生成代謝物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

MetGenX的核心創(chuàng)新在于其“結(jié)構(gòu)信息引導(dǎo)”的設(shè)計(jì)思想。傳統(tǒng)深度生成模型試圖直接從“光譜到結(jié)構(gòu)”，這需要海量、高質(zhì)量的質(zhì)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，而實(shí)際可用的標(biāo)準(zhǔn)譜圖僅約6萬(wàn)張，遠(yuǎn)低于訓(xùn)練有效模型所需的百萬(wàn)級(jí)數(shù)據(jù)量。MetGenX另辟蹊徑，采用“表示轉(zhuǎn)換”策略：它首先通過(guò)光譜相似性搜索，從參考數(shù)據(jù)庫(kù)中為查詢光譜找到一系列結(jié)構(gòu)相似的已知代謝物作為“模板”；然后，將任務(wù)巧妙轉(zhuǎn)化為“從模板結(jié)構(gòu)到目標(biāo)結(jié)構(gòu)”的生成問(wèn)題。模型會(huì)編碼這些模板的分子指紋、分子式等信息，再利用一個(gè)基于Transformer的解碼器，自動(dòng)地、逐個(gè)原子地生成最終的分子結(jié)構(gòu)（以SMILES字符串形式）。MetGenX支持兩種工作模式：在“數(shù)據(jù)庫(kù)限制”模式下，它從用戶指定的化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索候選結(jié)構(gòu)，準(zhǔn)確率極高；在“數(shù)據(jù)庫(kù)自由”模式下，它能不受現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)約束，自主生成全新的化合物結(jié)構(gòu)，為發(fā)現(xiàn)未知代謝物打開(kāi)了大門。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)MetGenX進(jìn)行了嚴(yán)格的性能測(cè)試。在一個(gè)包含1388張獨(dú)立NIST質(zhì)譜的測(cè)試集中，MetGenX的Top-1注釋準(zhǔn)確率達(dá)到55.9%，Top-3準(zhǔn)確率高達(dá)76.1%。更令人振奮的是，在來(lái)自細(xì)胞、組織、血漿和尿液等真實(shí)生物樣本的1681張譜圖中，其Top-1準(zhǔn)確率進(jìn)一步提升至68.5%，顯著優(yōu)于CFM-ID、MS-FINDER、MetFrag等多種主流計(jì)算機(jī)模擬注釋工具。尤為突出的是，盡管模型僅在正離子模式譜圖上訓(xùn)練，但它無(wú)需重新訓(xùn)練便能直接推廣到負(fù)離子模式數(shù)據(jù)上，同樣取得了Top-3準(zhǔn)確率82.5%的優(yōu)異表現(xiàn)，展現(xiàn)出強(qiáng)大的泛化能力。

為了驗(yàn)證其發(fā)現(xiàn)新代謝物的實(shí)際能力，研究團(tuán)隊(duì)將MetGenX應(yīng)用于小鼠肝臟的非靶向代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析，并設(shè)計(jì)了一個(gè)多步驟工作流程。最終，他們成功鑒定出了兩個(gè)此前在人類代謝組數(shù)據(jù)庫(kù)中均無(wú)記錄的代謝物：一個(gè)是通過(guò)“數(shù)據(jù)庫(kù)限制”模式發(fā)現(xiàn)的“腺苷-半胱氨酸”；另一個(gè)則是通過(guò)“數(shù)據(jù)庫(kù)自由”模式發(fā)現(xiàn)的、結(jié)構(gòu)全新的二核苷多磷酸化合物“腺苷5'-二磷酸-5'-肌苷”（Ap2I）。通過(guò)化學(xué)合成標(biāo)準(zhǔn)品、比對(duì)保留時(shí)間和二級(jí)譜圖，以及組織分布分析，團(tuán)隊(duì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)刈C實(shí)了這兩種代謝物真實(shí)存在于生物樣本中。

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