編輯丨王多魚

排版丨水成文

2024 年 1 月，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來教授團(tuán)隊(duì)等在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）上發(fā)表論文【1】，報(bào)道了國際首個耳聾基因治療臨床數(shù)據(jù)，這項(xiàng)在 6 名 OTOF 雙等位基因突變的 DFNB9 型先天性耳聾患兒中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，AAV1-hOTOF 基因療法具有良好的安全性和有效性。該研究展現(xiàn)了基因療法在先天性耳聾治療中的巨大潛力，開啟了耳聾基因治療新時(shí)代，為進(jìn)一步耳聾基因治療臨床試驗(yàn)注入了一劑強(qiáng)心針，也說明了中國學(xué)者在這一前沿領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。

2026 年 4 月 10 日，舒易來教授在 Cell 子刊Med上發(fā)表了題為：Science breaks silence 的文章，介紹這項(xiàng)基因治療的背后故事【2】。

舒易來教授講述了對一名患有 DFNB9 型先天性耳聾的三歲兒童進(jìn)行內(nèi)耳 OTOF 基因治療的經(jīng)歷。在經(jīng)過詳細(xì)咨詢和謹(jǐn)慎的雙 AAV 載體手術(shù)給藥后，成功檢測到了患兒的聽覺腦干反應(yīng)，隨后的早期語言能力也有所發(fā)展。這篇背后故事強(qiáng)調(diào)了多學(xué)科協(xié)作、對早期結(jié)果的謹(jǐn)慎解讀，以及長期結(jié)果數(shù)據(jù)的重要性。

我們第一次見到樂樂（化名）時(shí)，她才三歲。她的父母不停地叫她名字，但她沒有回應(yīng)。樂樂坐在診室的角落里，望著窗外。當(dāng)她媽媽在她耳邊搖晃撥浪鼓時(shí)，她同樣沒有反應(yīng)，也沒有表現(xiàn)出好奇。在聽力測試中，監(jiān)測儀上沒有顯示出波形，這是我們見過太多次的常染色體隱性遺傳性耳聾 9 型（DFNB9）患兒的典型表現(xiàn)。顯然，她生活在一個無聲的世界里，也因此還不會說話。許多先天性耳聾的孩子在確診之前，都是這樣開始他們的生命的。

無聲的希望

全球有超過 2600 萬人受到先天性聽力損失的影響。其中約 60% 的病例由遺傳因素導(dǎo)致，目前已發(fā)現(xiàn) 200 多種耳聾相關(guān)基因。然而，多年來，針對聽力損失的基因療法一直未能取得成功。DFNB9是一種非綜合征型常染色體隱性遺傳性耳聾，由 OTOF 基因突變引起。致病的 OTOF 突變會導(dǎo)致其編碼的 Otoferlin 蛋白的異常，這是一種對內(nèi)耳毛細(xì)胞向大腦傳遞聲音至關(guān)重要的蛋白質(zhì)，致使這些孩子無法聽到聲音，也就無法正常發(fā)育語言。雖然人工耳蝸植入術(shù)對這種孩子有所幫助，但它依賴于外部設(shè)備，而且一些孩子會因此感到羞恥；許多孩子在嘈雜環(huán)境中理解言語或欣賞音樂方面也存在困難。我們覺得，應(yīng)該有一種更根本的解決方案來恢復(fù)他們的聽力。

“如果病因是基因缺陷，為何不將受損基因替換為功能正常的轉(zhuǎn)基因呢？”我們在一次會議上問道。但大家都明白這有多難。OTOF 基因的編碼序列約 6 kb，這超過了單個腺相關(guān)病毒（AAV）載體的包裝容量極限（4.7 kb）。此外，人的耳蝸深藏于顳骨內(nèi)，要精準(zhǔn)地將藥物送達(dá)內(nèi)耳，在技術(shù)上也頗具挑戰(zhàn)性。

雖然困難重重，但我們?nèi)杂浀靡晃换純旱哪赣H說道——只要有一線希望，我們就愿意等待。她的話一直縈繞在我們心頭，并影響了我們后續(xù)工作的開展方式。

每一步都困難重重

為了解決腺相關(guān)病毒（AAV）的包裝限制問題，我們在體外和體內(nèi)嘗試了多種策略，包括 DNA 和蛋白質(zhì)層面的方法以及基于基因編輯的解決方案。最終，我們采用雙 AAV 重組的方法（即使用兩個 AAV 分別包裝 OTOF 的一部分，進(jìn)入細(xì)胞后再得以重組）包裝了 OTOF 轉(zhuǎn)基因片段。隨后，我們觀察到了該方法恢復(fù)了 Otof-/- 小鼠的聽力以及 Otoferlin 蛋白的表達(dá)。我們反復(fù)檢查了結(jié)果。這感覺像是朝著我們的目標(biāo)邁出的關(guān)鍵一步。

為加快臨床轉(zhuǎn)化，我們組建了一支由臨床醫(yī)生、聽力學(xué)家、生物學(xué)家、遺傳學(xué)家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家組成的專門團(tuán)隊(duì)。我們進(jìn)一步在動物模型中評估了 OTOF 基因療法的安全性和有效性。然而，人的耳蝸深藏于顳骨內(nèi)，圓窗膜直徑僅約 2 毫米。每個細(xì)節(jié)都至關(guān)重要：如何精準(zhǔn)且輕柔地遞送載體，如何將手術(shù)創(chuàng)傷降至最低，以及何種遞送裝置和微針適合內(nèi)耳注射。此前的臨床實(shí)踐中也沒有標(biāo)準(zhǔn)化的內(nèi)耳藥物遞送手術(shù)方法。為應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，我們反復(fù)討論并測試各種方案。即便在疫情最嚴(yán)重的時(shí)候，我們也持續(xù)改進(jìn)方法，最終開發(fā)出了自己的遞送裝置和方法。我們經(jīng)常在顳骨標(biāo)本上模擬內(nèi)耳遞送，有時(shí)條件十分艱苦。有些決策需要數(shù)月才能敲定。我們常對學(xué)生說，科學(xué)研究意味著學(xué)會解決前人未曾解決的問題。

患兒第一次聽見

我們評估了該基因療法在小鼠和大型動物模型中的安全性和有效性，并開發(fā)了一種用于內(nèi)耳給藥的裝置。2022 年，我們啟動了（據(jù)我們所知是）全球首個先天性耳聾基因治療的臨床試驗(yàn)。注射后，我們等待著——緊張、滿懷希望，同時(shí)又不敢妄下結(jié)論。

三周后，樂樂的父母告訴我們，她開始會朝著聲音的方向轉(zhuǎn)頭了。在隨訪時(shí)，我們再次進(jìn)行了聽力測試。我們緊盯著屏幕，尋找波形的回歸。清晰的 V 波出現(xiàn)了。面對這一結(jié)果，我們中的一些人濕了眼睛。隨著時(shí)間的推移，樂樂的 V 波潛伏期持續(xù)縮短，振幅穩(wěn)步上升。幾個月后，她能叫出“爸爸”和“媽媽”。她的母親哭著說——我還記得有一次鞭炮聲突然響起，她被嚇了一跳，哭了起來。她終于能和我們一起聽到聲音了。你們改變了我們?nèi)业拿\(yùn)。那一刻，我們感到許多家庭所承受的重負(fù)開始減輕，哪怕只是一點(diǎn)點(diǎn)。

類似的時(shí)刻接踵而至：三歲的康康開始聽故事、唱兒歌；健健是首位接受雙耳基因治療的孩子，她已經(jīng)失聰 11 年了。人們普遍認(rèn)為，六歲以后聽覺可塑性會顯著下降。然而，健健的顯著進(jìn)步讓我們感到驚訝。在接受內(nèi)耳基因治療后，她開始能聽見聲音，能說短句，甚至還能辨別聲源。

舒易來教授在傾聽一個患兒的耳語

讓更多孩子聆聽世界

2023 年 10 月，在比利時(shí)舉行的第 30 屆歐洲基因與細(xì)胞治療學(xué)會年會上，我們首次分享了這些發(fā)現(xiàn)，引起了世界各地同行的濃厚興趣，并在正式會議之外引發(fā)了熱烈討論。隨后，這項(xiàng)工作在美國舉行的第 47 屆耳鼻喉科研究協(xié)會會議上的一次研討會上再次進(jìn)行了展示，并再次獲得了積極回應(yīng)。在我們展示這些工作后，亞歷山大·格雷厄姆·貝爾聾與重聽者協(xié)會首席戰(zhàn)略官Gayla Guignard博士分享了一首受我們工作啟發(fā)而創(chuàng)作的詩，這讓我們深受感動。后來，一位來自哈佛醫(yī)學(xué)院的博士生提到，我們的研究激勵了一些年輕學(xué)生投身聽力研究。

作為醫(yī)師科學(xué)家，這些孩子提醒我們一個重要的事實(shí)：醫(yī)學(xué)研究絕不僅僅是關(guān)于數(shù)據(jù)。聽覺腦干反應(yīng)（ABR）波形不僅僅是一條屏幕上的曲線——它可能代表著一個孩子與世界建立聯(lián)系的機(jī)會。當(dāng)然，我們還有很長的路要走。

為了支持安全且一致地實(shí)施治療聽力損失的基因療法，我們召集了來自世界各地的專家，共同制定了國際共識，并在Med期刊上發(fā)表了我們的研究成果【3】。

OTOF 基因療法只是個開端，我們還在繼續(xù)推進(jìn)針對其他類型耳聾的基因療法。展望未來，我們的目標(biāo)是幫助更多兒童獲得可用的聽力，并更好地了解這如何轉(zhuǎn)化為日常交流和學(xué)習(xí)。

論文鏈接：

1. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02874-X/fulltext

2. https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(26)00068-1

3. https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(25)00313-7