近期一系列重要的論文都對不同生理病理條件下大腦皮層上層的CUX2+神經(jīng)元表示出強烈的關(guān)注：為什么多種神經(jīng)退行性疾病中包括多發(fā)性硬化[1]，長期慢性腦損傷的遠動員[2]，AD患者的大腦皮層[3]中特定類型的神經(jīng)元（CUX2+）缺失或者表現(xiàn)出相對于其它類型神經(jīng)元會在基因表達水平的高度變化[4]或者為何CUX2+神經(jīng)元表觀遺傳修飾方面產(chǎn)生重大的改變[5]？這些神經(jīng)科學(xué)的核心問題，正在被一條逐漸清晰的主線所串聯(lián)：DNA損傷與修復(fù)能力，決定神經(jīng)元的命運。

近日，由加州大學(xué)舊金山分校、劍橋大學(xué)和西達-賽奈醫(yī)學(xué)中心組成的聯(lián)合團隊在Nature雜志上背靠背發(fā)表了兩項最新研究Expansion of outer cortical CUX2 neurons requires adaptations for DNA repair和DNA damage burden causes selective CUX2 neuron loss in neuroinflammation，這兩項最新研究將這一機制從大腦發(fā)育延伸至疾病退行，揭示了皮層上層神經(jīng)元（Layer 2/3, L2/3）的“先天脆弱性”來源。

進化的代價：皮層擴張背后的“基因組壓力”

在人類等哺乳動物的進化過程中，大腦皮層第2/3層（L2/3）神經(jīng)元經(jīng)歷了顯著擴增[6]。這類以CUX2表達為標(biāo)志的神經(jīng)元，承擔(dān)皮層之間的長程連接，是高級認知功能的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[7]。然而，這種進化優(yōu)勢并非沒有代價，在胚胎發(fā)育階段，神經(jīng)前體細胞需要經(jīng)歷快速而劇烈的增殖過程，伴隨顯著的代謝壓力提升與活性氧（ROS）的持續(xù)積累，從而對DNA產(chǎn)生長期沖擊，尤其誘發(fā)雙鏈斷裂等嚴重損傷。在這一背景下，該研究揭示轉(zhuǎn)錄因子ATF4在維持基因組穩(wěn)定中發(fā)揮“守門人”的關(guān)鍵作用。

ATF4不僅是經(jīng)典的應(yīng)激響應(yīng)調(diào)控因子，還直接調(diào)控多種DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因（包括CIRBP、UBA52和EBF1），從而構(gòu)建出一條核心修復(fù)通路：ATF4 → CIRBP → ATM激活 → DNA雙鏈斷裂修復(fù)。其中，CIRBP的作用尤為關(guān)鍵，它決定了DNA損傷應(yīng)答核心激酶ATM能否被有效磷酸化并穩(wěn)定募集至損傷位點，從而維持修復(fù)過程的持續(xù)性。

當(dāng)ATF4功能受損時，這一修復(fù)軸被打斷，進而引發(fā)一系列連鎖反應(yīng)：DNA損傷在神經(jīng)前體細胞中迅速積累，誘導(dǎo)p53依賴性的細胞死亡，最終導(dǎo)致CUX2? L2/3神經(jīng)元發(fā)育受阻。進一步地，在發(fā)育階段下調(diào)ATF4下游DNA損傷應(yīng)答（DDR）相關(guān)基因，同樣可以復(fù)現(xiàn)L2/3皮層變薄的表型。

這些結(jié)果共同表明：L2/3神經(jīng)元的產(chǎn)生，對高效DNA修復(fù)能力具有異常依賴性。值得注意的是，這一機制也與近期發(fā)表于 Nature 的研究相呼應(yīng)——在對弓頭鯨長壽及抗腫瘤特性的分析中，CIRBP同樣被強調(diào)為DNA雙鏈斷裂修復(fù)中的關(guān)鍵調(diào)控因子[8]。

從發(fā)育走向疾病：同一脆弱性的再現(xiàn)

如果說發(fā)育階段揭示了這類神經(jīng)元的“高風(fēng)險屬性”，那么疾病階段則呈現(xiàn)了其不可回避的“現(xiàn)實后果”。在多發(fā)性硬化（MS）患者中，研究者觀察到一組高度一致的病理特征：皮層灰質(zhì)L2/3顯著變薄，CUX2? L2/3神經(jīng)元發(fā)生選擇性丟失，同時伴隨DNA損傷水平顯著升高。值得注意的是，這一表型在多種小鼠模型（包括脫髓鞘模型和全皮層炎癥模型）中均被穩(wěn)定復(fù)現(xiàn)，提示這種易損性并非偶然，而是由內(nèi)在機制所“預(yù)設(shè)”。進一步的分子分析顯示，L2/3神經(jīng)元中DNA損傷應(yīng)答（DDR）相關(guān)分子（如NORAD）顯著上調(diào)，暗示這些細胞長期處于一種“高負荷修復(fù)狀態(tài)”。這也引出了一個關(guān)鍵問題：炎癥為何能夠如此精準地“命中”這一特定神經(jīng)元群體？研究通過在小鼠腦內(nèi)持續(xù)誘導(dǎo)干擾素-γ（IFN-γ）表達，模擬慢性神經(jīng)炎癥環(huán)境，直接建立了炎癥與DNA損傷之間的因果聯(lián)系。在該模型中，CUX2? L2/3神經(jīng)元內(nèi)活性氧（ROS）水平顯著升高，DNA損傷進一步加劇，最終導(dǎo)致神經(jīng)元數(shù)量減少。然而，與之形成鮮明對比的是，髓鞘結(jié)構(gòu)及其相關(guān)蛋白（如MBP、Casper）并未出現(xiàn)明顯變化。這一近似“定向打擊”的效應(yīng)表明：炎癥并非隨機破壞，而是在放大特定神經(jīng)元的內(nèi)在脆弱性。

將這些發(fā)現(xiàn)整合，可以提煉出一條貫穿發(fā)育與疾病的統(tǒng)一邏輯：DNA損傷負擔(dān)×修復(fù)能力=神經(jīng)元命運

其動態(tài)過程可概括為：

·發(fā)育期：高復(fù)制壓力→ 依賴高效DNA損傷修復(fù)（DDR）

·成熟期：炎癥與代謝壓力→ 再次觸發(fā)DNA損傷

·疾病期：修復(fù)能力失衡→ 導(dǎo)致選擇性神經(jīng)元退變

這一框架為多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了統(tǒng)一解釋基礎(chǔ)，包括多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、自閉癥以及精神分裂癥等。

長期以來，神經(jīng)退行性疾病的干預(yù)策略主要集中于免疫調(diào)控或異常蛋白聚集。然而，這項研究提示，一個可能被低估但更為基礎(chǔ)的方向是：直接提升神經(jīng)元的DNA修復(fù)能力。例如，增強ATF4通路活性、穩(wěn)定ATM信號或降低氧化應(yīng)激水平。

或許，真正決定疾病進程的關(guān)鍵，并不是“拯救所有神經(jīng)元”，而是優(yōu)先保護那一小群最關(guān)鍵、也最脆弱的神經(jīng)元。

加州大學(xué)舊金山分校助理研究科學(xué)家夏文龍分別為兩篇論文的獨立第一作者和共同第一作者(Laura Morcom為共同一作)，加州大學(xué)舊金山分校Stephen P. J. Fancy 教授和英國劍橋大學(xué)和美國洛杉磯西達-賽奈醫(yī)學(xué)中心David H. Rowitch 教授為兩篇論文的通信作者。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10290-4

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10310-3

參考文獻：

1.Schirmer, L., et al., Neuronal vulnerability and multilineage diversity in multiple sclerosis. Nature, 2019. 573(7772): p. 75-82.

2.Butler, M., et al., Repeated head trauma causes neuron loss and inflammation in young athletes. Nature, 2025. 647(8088): p. 228-237.

3.Wang, H.V., et al., pTDP-43 levels correlate with cell type-specific molecular alterations in the prefrontal cortex of C9orf72 ALS/FTD patients. Proc Natl Acad Sci U S A, 2025. 122(9): p. e2419818122.

4.Velmeshev, D., et al., Single-cell genomics identifies cell type-specific molecular changes in autism. Science, 2019. 364(6441): p. 685-689.

5.Liu, Z., et al., Single-cell multiregion epigenomic rewiring in Alzheimer's disease progression and cognitive resilience. Cell, 2025. 188(18): p. 4980-5002 e29.

6.Lui, J.H., D.V. Hansen, and A.R. Kriegstein, Development and evolution of the human neocortex. Cell, 2011. 146(1): p. 18-36.

7.Heyer, D.B., et al., Verbal and General IQ Associate with Supragranular Layer Thickness and Cell Properties of the Left Temporal Cortex. Cereb Cortex, 2022. 32(11): p. 2343-2357.

8.Firsanov, D., et al., Evidence for improved DNA repair in the long-lived bowhead whale. Nature, 2025. 648(8094): p. 717-725.

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關(guān)注更多最新活動！