腫瘤細(xì)胞高度依賴(lài)支鏈氨基酸（BCAA），通過(guò)增強(qiáng)其攝取與代謝來(lái)驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生發(fā)展。既往研究多聚焦于BCAA在腫瘤中參與蛋白質(zhì)合成或激活mTORC1信號(hào)通路，但對(duì)其下游代謝產(chǎn)物在腫瘤微環(huán)境中的作用關(guān)注甚少。支鏈酮酸（BCKA）作為BCAA的主要分解代謝產(chǎn)物，在腫瘤內(nèi)豐度較高，但其功能及 感知 機(jī)制仍不明確。

2026年4月14 日，復(fù)旦大學(xué)雷群英團(tuán)隊(duì)在Nature Immunology上發(fā)表了題為Tumor-derived branched-chain α-keto acids activate Notch signaling in tumor-associated macrophages to limit immunity的研究論文。該團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期深耕BCAA代謝領(lǐng)域，積累了豐富的研究基礎(chǔ)（N at C ell B io 2020, STTT 2020, Natl Sci Rev 2021 , N at M etab 2022, N at M etab 2023）。 在此基礎(chǔ)上 率先揭示腫瘤細(xì)胞分泌的BCKA作為一種信號(hào)代謝物，被腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）中的NOTCH2蛋白直接感知，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞向免疫抑制表型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤惡性進(jìn)展。這一發(fā)現(xiàn)為靶向腫瘤代謝與免疫微環(huán)境的聯(lián)合治療策略提供了全新的理論依據(jù)和潛在干預(yù)靶點(diǎn)。

研究人員發(fā)現(xiàn)， KRAS突變 腫瘤 細(xì)胞 是微環(huán)境中主要攝取并代謝BCAA的細(xì)胞類(lèi)型。特異性敲除腫瘤細(xì)胞中的BCAA代謝關(guān)鍵酶——胞漿型支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶1（BCAT1），可顯著延緩腫瘤生長(zhǎng)。單細(xì)胞測(cè)序及分子生物學(xué)分析進(jìn)一步表明， B cat 1 敲除主要通過(guò)重塑TAMs的表型，使其呈現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤特性。

代謝組學(xué)分析揭示，該效應(yīng)主要由腫瘤細(xì)胞通過(guò)BCAT1生成并分泌的BCKA介導(dǎo)。同位素示蹤實(shí)驗(yàn)顯示，分泌的BCKA可被TAMs攝取，而溶質(zhì)載體家族16成員1（SLC16A1）是該過(guò)程的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。值得注意的是，線粒體型的支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶BCAT2并不具備類(lèi)似功能，提示BCAA代謝存在明確的區(qū)室化特征。

然而， BCKA進(jìn)入TAMs后并不被進(jìn)一步代謝， 提 示其 功能 并非依賴(lài)下游代謝通路，而可能直接作為信號(hào)分子發(fā)揮作用。為驗(yàn)證這一假設(shè)，研究團(tuán)隊(duì)在巨噬細(xì)胞中開(kāi)展了全基因組CRISPR篩選 和蛋白質(zhì)組篩選 ，發(fā)現(xiàn)NOTCH2 而非NOTCH1 是BCKA的直接感知蛋白。深入機(jī)制研究表明，BCKA直接結(jié)合于NOTCH2蛋白的切割活性形式NICD2的PEST結(jié)構(gòu)域，抑制E3泛素連接酶FBXW7介導(dǎo)的泛素化降解，從而穩(wěn)定NICD2蛋白水平，持續(xù)激活NOTCH2信號(hào)通路 ， 進(jìn)而驅(qū)動(dòng)TAMs的激活與功能重編程，最終形成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。

該研究系統(tǒng)闡明了“BCAT1-BCKA-NOTCH2”信號(hào)軸在腫瘤免疫調(diào)控中的關(guān)鍵作用，揭示了腫瘤來(lái)源的BCKA作為信號(hào)代謝物，通過(guò)TAMs中NOTCH2的直接感知，實(shí)現(xiàn)免疫抑制的分子機(jī)制，為靶向腫瘤代謝與免疫微環(huán)境的治療策略提供了指導(dǎo)。該項(xiàng)工作也進(jìn)一步凸顯了BCKA不依賴(lài)于mTOR信號(hào)通路的信號(hào)分子功能。

圖：BCAT1-BCKA-NOTCH2信號(hào)軸通過(guò)重塑腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表型促進(jìn)腫瘤進(jìn)展模式圖

復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院雷群英教授、復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院青年研究員李金濤、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院尹淼副研究員為共同通訊作者；復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院青年副研究員馬齊襄、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院博士生趙茹為論文共同第一作者。該項(xiàng)工作得到了復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科許蜜蝶、NIBS邵峰研究員、 西湖大學(xué)季紅斌研究員、 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院公共技術(shù)平臺(tái)晏國(guó)全、魏黎明的大力支持與幫助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-026-02484-9

制版人： 十一

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