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肌電圖正?！偌∪鉀]問題！這個病例給所有人提了個醒

撰文丨周晗

老李第一次出現在門診的時候，是坐著輪椅被推進來的。

67歲，長期HIV感染，正在接受抗逆轉錄病毒治療（CD4計數590個/μL，病毒載量檢測不到已超過20年），同時合并2型糖尿?。úl(fā)多發(fā)性神經?。┮约案咧Y（正在服用他汀類和貝特類藥物）。

但最近幾個月，情況不一樣了。

“以前我每天能走4000步，現在走兩個路口就腿軟?！崩侠钫f這話的時候，聲音里帶著明顯的沮喪?！芭罉翘莞恍?，上一層就喘得不行，腿像灌了鉛?！?/p>

他描述的“肌肉無力”很有意思，騎車沒事，但站著走就不行。雙側大腿前側還經常抽筋，但不是那種疼的抽筋，就是感覺肌肉使不上勁兒。

查體的時候，我注意到幾個細節(jié)。

他的腳趾有點變形，輕度高弓足、錘狀趾。左側膝反射減弱，雙側踝反射消失。振動覺減退至膝關節(jié)水平，針刺覺減退至小腿中段。步態(tài)為窄基步、步幅短；踮腳行走；閉目難立征陽性。這些都是老問題。

但有兩個新情況。

一是大腿后側的肌肉（腘繩?。┟黠@萎縮了，肌力也下降了。二是肌酸激酶高得離譜，1053U/L（正常參考范圍50-388U/L）。

懷疑是藥物引起的肌病，讓他把他汀和貝特類的降脂藥停了。但停藥后復查，肌酸激酶還有949U/L。

心臟查了，沒事。

接下來該往哪想？

一

神經內科醫(yī)生的“定位”游戲

我們重新捋了一遍老李的問題。

其對稱性遠端無力、反射減弱、振動覺減退以及閉目難立征陽性，與其多發(fā)性神經病的表現一致。

但新出現的問題不一樣。

大腿后側肌肉萎縮、肌酸激酶顯著升高，這是肌肉本身的問題，不是神經的事。再加上他描述的“走不動路”“上樓喘”“腿發(fā)軟”，典型的肌無力表現。

神經肌肉接頭病變也可以表現為活動后無力，但一般累及全身，不光腿，胳膊和眼睛也會受累，老李沒有。脊柱的問題也有可能，但腰椎磁共振只看到輕微的退行性變，沒有椎管狹窄，解釋不了這么嚴重的肌無力和肌酸激酶升高。

所以，方向明確了：肌肉本身出了毛病。

二

肌病的“嫌疑犯”名單

成年起病的肌病，病因大致分幾類：

• 炎癥性：皮肌炎、多發(fā)性肌炎、免疫介導壞死性肌病、包涵體肌炎。

• 代謝性：內分泌相關的（甲減、甲亢、維生素D缺乏），遺傳相關的（糖原貯積病、氨基酸代謝障礙以及原發(fā)性線粒體肌病，包括線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作、肌陣攣癲癇伴破碎紅纖維等）。

• 毒性/藥物性：他汀類、貝特類、類固醇、核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTIs）等。

• 非代謝性遺傳性肌?。杭娭毙誀I養(yǎng)不良、面肩肱型肌營養(yǎng)不良、肢帶型肌營養(yǎng)不良等。

老李有HIV病史，長期服用抗病毒藥，這里面包含NRTIs類藥物（恩曲他濱）。他汀和貝特也已經停了，但肌酸激酶紋絲不動，說明問題可能不是他汀引起的。

下一步，我們給他查了一堆自身免疫抗體（HMG-CoA還原酶IgG抗體、抗cN-1A抗體、肌炎抗體譜），全部陰性。血沉和醛縮酶輕度升高，乳酸3.2mmol/L（參考范圍0.5-2.2mmol/L），也高了。

肌電圖/神經傳導速度做完了，與既往檢查結果類似，存在以軸索損害為主的遠端感覺運動性多發(fā)性神經病，沒有看到肌源性損害的證據。

這就尷尬了。

肌酸激酶高得離譜，臨床上也像肌病，肌電圖卻說沒事。我們該信誰？

三

肌電圖正常，不代表肌肉沒事

肌電圖對于炎癥性肌?。ū热缙ぜ⊙祝┖苊舾?，但對于代謝性和線粒體肌病，常常是正常的。

為什么？

因為這些疾病影響的是肌肉能量代謝，而不是肌膜的興奮性。線粒體出問題了，肌肉照樣能收縮，但持續(xù)不了多久就疲勞了。用力的時候，電信號是正常的，但力量跟不上。肌電圖抓不住這種“靜態(tài)”的異常。

老李的描述特別符合這一點：騎車沒事，站著走不行；走兩個路口就腿軟；爬一層樓就喘。

有經驗的神經科醫(yī)生看到這些，會想到一個方向：線粒體肌病。

四

肌肉磁共振發(fā)現了線索

我們給老李做了大腿磁共振。顯示雙側股二頭肌和半膜肌明顯脂肪浸潤（圖1）。

圖1：大腿磁共振

這解釋了為什么他腘繩肌無力、萎縮。磁共振上看到的脂肪浸潤，是慢性肌肉損傷的標志。線粒體肌病、肌營養(yǎng)不良癥，都可以有這種表現。

下一步，我們決定做肌肉活檢。

五

活檢揭開真相

病理報告回來那天，我仔細看了片子。

• HE染色：肌纖維直徑變異很大，細胞核向肌膜下聚集，形成“新月形”。

• 氧化酶染色：NADH染色出現“飛蛾樣”纖維、靶形纖維；SDH染色看到靶樣纖維，肌膜下線粒體大量聚集；COX染色看到大量COX陰性和COX耗竭的肌纖維。這是線粒體呼吸鏈功能障礙的標志。

• 電鏡：肌膜下聚集著一堆異常的線粒體，大小不一，形態(tài)怪異，有些巨大線粒體里還能看到晶格樣結構（圖2）。

圖2： 左側股四頭肌和股外側肌活檢顯示肌肉及線粒體損傷

這是典型的線粒體肌病病理改變。

但問題來了，這是原發(fā)的，還是繼發(fā)的？

六

基因檢測的“意外”發(fā)現

為明確線粒體肌病的類型，我們對肌肉樣本進行了基因檢測。檢測發(fā)現SLC22A5基因（原發(fā)性肉堿缺乏癥的致病基因）存在一個雜合致病性變異，但由于該病為常染色體隱性遺傳，這一變異不能解釋患者的臨床表現。全外顯子測序發(fā)現兩個大片段線粒體DNA缺失（7kb和8.4kb），以及一個線粒體編碼的細胞色素B基因序列變異，其異質性水平較低（2%）。

這個數字很關鍵。

原發(fā)性線粒體疾病，致病性變異要達到一定的“閾值”才會發(fā)病，通常是60%-80%。2%的異質性，意味著絕大多數線粒體是正常的，不可能引起明顯的疾病。

那這些低水平的線粒體DNA缺失和變異，提示為繼發(fā)性或獲得性線粒體功能障礙，而非原發(fā)性遺傳性疾病。也就是說，是其他原因損傷了線粒體，導致mtDNA發(fā)生了二次性改變。

什么原因？

答案指向了老李吃了20年的藥。

七

NRTIs與線粒體肌病

老李存在長期使用核苷類逆轉錄酶抑制劑恩曲他濱的暴露史，曾使用齊多夫定5年（已于15年前停用）。這類藥物的一個“副作用”，就是抑制線粒體DNA聚合酶γ。這個酶負責復制線粒體DNA，被抑制后，mtDNA復制受阻，要么拷貝數減少，要么出現缺失。肌肉是高能量需求的組織，對線粒體損傷最敏感。

上世紀90年代，就有文獻報道齊多夫定相關的線粒體肌病。后來發(fā)現，其他NRTIs也有類似問題。發(fā)病可以很晚，甚至在用藥多年后才出現。

老李的病程就符合這個特點：隱匿起病，進行性加重，主要表現為運動不耐受、近端肌無力、肌酸激酶升高、乳酸升高。肌肉活檢證實線粒體損傷，mtDNA存在低水平的缺失和變異。

八

換藥之后

我們把老李的抗病毒方案替換為多替拉韋（整合酶鏈轉移抑制劑）和利匹韋林（非核苷類逆轉錄酶抑制劑），同時加了輔酶Q10。

4個月后復查肌酸激酶降至277U/L（參考范圍50-388U/L），乳酸降至1.3mmol/L（參考范圍0.5-2.2mmol/L），均恢復正常。

他自己說，走路比以前好多了，雖然還沒恢復到生病前的水平，但至少不用輪椅了。

更意外的是，他原來那些“糖尿病周圍神經病變”的癥狀（腳麻、走路不穩(wěn)）也改善了一些。這提示，他的神經病變可能不全是糖尿病引起的，有一部分也是藥物相關的線粒體損傷。

老李出院那天，自己從診室走了出去。

雖然步子還有點慢，但比來時坐在輪椅上，已經好了太多。他回過頭來跟我開玩笑：“醫(yī)生，我還以為這輩子就這樣了。沒想到換了藥就能走路?！?/p>

我也笑了笑，心想，這不就是醫(yī)學的魅力嗎？有些謎題，解開了，就能改變一個人的生活。

參考文獻：

[1]Alexi Gosset,Sandra Perez,Abhinav Thakral,et al.Clinical Reasoning:A 67-Year-Old Man With Exercise Intolerance and Progressive Weakness Neurology 2026;106:e214830.

本文首發(fā)：醫(yī)學界神經病學頻道

責任編輯：老豆芽

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