功能性循環(huán)系統(tǒng)的建立是哺乳動物胚胎生存和生長的先決條件，也是胚胎發(fā)育中形成的第一個器官系統(tǒng)。而血液循環(huán)的啟動，更是生命從靜默走向奔騰的關(guān)鍵臨界點。在小鼠胚胎中，卵黃囊血島的血管內(nèi)皮與原始紅細(xì)胞同步發(fā)育，隨著心臟搏動啟動，原始紅細(xì)胞穿過尚未完全閉合的血管網(wǎng)絡(luò)進(jìn)入循環(huán)。這一過程既依賴血管的重塑，也需要心跳產(chǎn)生的剪切應(yīng)力推動紅細(xì)胞重新分布，心臟、血管與紅細(xì)胞的發(fā)育命運在此高度交織。

長期以來，學(xué)界對紅細(xì)胞如何從血管壁脫離、同步匯入血流的分子機制始終不明，甚至默認(rèn)這是一個被動的流體力學(xué)過程。但張文清團(tuán)隊的研究發(fā)現(xiàn)，心臟搏動初期，多數(shù)紅細(xì)胞竟會 “原地踏步”般停滯于血管壁，直至特定時刻才同步匯入血流——這一現(xiàn)象表明， 循環(huán)啟動的 過程存在一個主動調(diào)控的“解粘”開關(guān)。

近日，華南理工大學(xué)張文清/劉偉/黃志斌團(tuán)隊聯(lián)合南方醫(yī)科大學(xué)馬寧團(tuán)隊在Cell Reports發(fā)表 題為Shear Stress Induced Piezo1 Activates CD99L2 to Facilitate the Initiation of Blood Circulation的 重磅研究成果，闡明了紅細(xì)胞主動參與血液循環(huán)起始的分子機制，證實心臟首次搏動后，原始紅細(xì)胞并非被血流簡單“沖走”，而是通過精密的分子信號調(diào)控完成主動“解粘”，由此開啟生命的首次血液循環(huán)。

此次研究中，團(tuán)隊通過小鼠單細(xì)胞 RNA測序篩選， 有意思的是 ，意外發(fā)現(xiàn)原本調(diào)控中性粒細(xì)胞遷移的中性粒細(xì)胞黏附分子CD99L2，竟在紅系前體細(xì)胞中高表達(dá)。要知道，CD99L2是傳統(tǒng)認(rèn)知中的白細(xì)胞特異標(biāo)志物，其在紅細(xì)胞中的高表達(dá)本身就超出了既有認(rèn)知。 更有趣的是 ，其表達(dá)模式與血液循環(huán)啟動的時間窗高度契合：小鼠胚胎E7.75時，CD99L2在原始紅細(xì)胞中開始表達(dá)，E8.25達(dá)到峰值，恰好對應(yīng)紅細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)的關(guān)鍵階段；在斑馬魚模型中，CD99L2同樣在血液循環(huán)啟動前（22 hpf ）富集于紅細(xì)胞前體，32 hpf 循環(huán)建立后便迅速下調(diào)，呈現(xiàn)出嚴(yán)格的時空特異性表達(dá)特征。

反直覺的是 ，功能實驗進(jìn)一步證實了 CD99L2的特殊作用：斑馬魚中敲低cd99l2后，紅細(xì)胞非但沒有“粘不住”，反而像被“膠水”粘住一般，牢固粘附于血管壁，形成典型的“紅細(xì)胞滯留”表型，心臟和頭部區(qū)域完全檢測不到循環(huán)的紅細(xì)胞；透射電鏡下可見，正常胚胎中紅細(xì)胞與血管壁在血流啟動時徹底分離，而cd99l2缺陷型胚胎的紅細(xì)胞仍緊密黏附于血管內(nèi)皮，且細(xì)胞形態(tài)出現(xiàn)明顯異常。更關(guān)鍵的是，僅在血液循環(huán)啟動前（24 hpf ）誘導(dǎo)cd99l2過表達(dá)，即可完全挽救紅細(xì)胞滯留的缺陷表型，而循環(huán)啟動 后再進(jìn)行過表達(dá)則毫無效果，這一結(jié)果直接印證了 CD99L2在循環(huán)起始關(guān)鍵窗口期的決定性作用。同時，CD99L2的缺失還會導(dǎo)致紅細(xì)胞成熟受阻、血紅蛋白活性下降、凋亡率升高，最終引發(fā)溶血性貧血，揭示其兼具調(diào)控紅細(xì)胞脫黏附和成熟的雙重功能。這些結(jié)果徹底顛覆了以往認(rèn)知：CD99L2并非發(fā)揮傳統(tǒng)粘附分子的作用，而是紅細(xì)胞“啟航”的關(guān)鍵開關(guān)——其缺失會導(dǎo)致紅細(xì)胞被牢牢“錨定”于血管壁，無法響應(yīng)血流啟動的信號。

團(tuán)隊進(jìn)一步深入解析了 CD99L2調(diào)控紅細(xì)胞脫黏附的分子機制：作為跨膜蛋白，CD99L2可通過胞內(nèi)區(qū)域與β-連環(huán)蛋白直接結(jié)合，并將其錨定在紅細(xì)胞膜上，阻止其發(fā)生異常核移位。當(dāng)CD99L2缺失時，β-連環(huán)蛋白會進(jìn)入細(xì)胞核，與TCF3/TCF4形成復(fù)合物并激活rapgef4轉(zhuǎn) 錄，進(jìn)而啟動Rap1信號通路，導(dǎo)致cdh15、jam2a等黏附分子持續(xù)高表達(dá)，讓紅細(xì)胞與血管內(nèi)皮的黏附狀態(tài)被徹底“鎖定”。實驗驗證顯示，抑制β-連環(huán)蛋白的核進(jìn)入或敲低rap1a，均可顯著恢復(fù)缺陷型胚胎的 正常血液循環(huán)，證實 β-連環(huán)蛋白-Rap1通路是CD99L2下游的核心效應(yīng)通路。

該研究闡明了 CD99L2表達(dá)的上游調(diào)控機制——心跳產(chǎn)生的剪切應(yīng)力正是觸發(fā)這一通路的原始動力。團(tuán)隊通過斑馬魚模型實驗發(fā)現(xiàn)，心跳產(chǎn)生的剪切應(yīng)力可激活紅細(xì)胞膜上的機械敏感離子通道Piezo1，引發(fā)Ca2 ? 內(nèi)流后，再通過ERK1/2信號通路精準(zhǔn)調(diào)控cd99l2的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。當(dāng)使用抑制劑或Cas9技術(shù)阻斷Piezo1或ERK1/2的功能時，cd99l2的表達(dá)會顯著降低，紅細(xì)胞無法完成脫黏附，血液循環(huán)也完全無法啟動；而激活Piezo1則可上調(diào)cd99l2的表達(dá) ，恢復(fù)紅細(xì)胞的正常 “啟航”。這一完整的機械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（剪切應(yīng)力→Piezo1→Ca2 ? → ERK1/2 → CD99L2），在小鼠、斑馬魚及人K562、U2-OS細(xì)胞系中均得到驗證，表明其在脊椎動物中具有高度的跨物種保守性。

該研究構(gòu)建了 “機械力信號-分子調(diào)控-紅細(xì)胞行為”的血液循環(huán)起始調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，揭示了CD99L2作為機械力響應(yīng)分子，在發(fā)育造血過程中的機械敏感檢查點作用，為干細(xì)胞niche退出機制研究提供了全新范式。在臨床應(yīng)用層面，研究發(fā)現(xiàn)的Piezo1-ERK1/2-CD99L2軸，為先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血、鐮狀細(xì)胞貧血等紅細(xì)胞黏附異常相關(guān)疾病，提供了全新的潛在治療靶點，為相關(guān)疾病的診療研發(fā)奠定了重要理論基礎(chǔ)。

這項成果并非依靠經(jīng)費堆砌的 “大制作”。研究團(tuán)隊利用已報道的單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)，結(jié)合斑馬 魚這一經(jīng)典且廉價的模式生物，以極低的成本解決了困擾發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域多年的“大問題”。四位審稿人一致評價該研究為 “非常有趣且執(zhí)行完美（ very interesting and well executed） ”的工作，盛贊其實驗設(shè)計邏輯嚴(yán)密、研究發(fā)現(xiàn)新穎獨特。從發(fā)現(xiàn)“反直覺表型”到完成“機制閉環(huán)驗證”，該研究不僅為鐮狀細(xì)胞貧血等紅細(xì)胞黏附異常疾病提供了新的治療思路，更彰顯了基礎(chǔ)研究中“小而美”的力量——有時，解開生命謎題的關(guān)鍵鑰匙，就藏在對經(jīng)典實驗?zāi)Ｐ偷纳疃韧诰蚺c精準(zhǔn)解析中。

華南理工 大學(xué) 張文清、劉偉、黃志斌 ，南方醫(yī)科大學(xué) 馬寧 為 該論文的 共 通訊作者。 華南理工大學(xué)博士生盧 荊澳 、 趙雋 ， 碩士生 唐昕 為論文的共同第一作者。 該研究得到華南理工大學(xué)王強教授的大力支持 。未來，研究團(tuán)隊將進(jìn)一步探索內(nèi)皮細(xì)胞與紅細(xì)胞的協(xié)同調(diào)控機制，深入解析該通路在人類血液疾病中的臨床意義，推動基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117200

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