編者按：

每一項(xiàng)研究的誕生，都離不開醫(yī)者探求真理的執(zhí)著；每一項(xiàng)成果的發(fā)表，都離不開醫(yī)者堅(jiān)持卓越的付出。由中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)指導(dǎo)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)基層賦能委員會(huì)特別策劃的CACA專家說(shuō)-STAR訪談項(xiàng)目暨科研洞見，大咖請(qǐng)講，讓我們走進(jìn)研究者，解讀數(shù)據(jù)背后的力量。

本期特邀浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院劉月教授接受專訪，就“ctDNA作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的預(yù)后生物標(biāo)志物：ALTER-C002研究中治療反應(yīng)與生存結(jié)局的事后分析”展開詳細(xì)討論。

?特邀嘉賓?

劉月

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院大腸外科 副主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士

美國(guó)Methodist醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合培養(yǎng)博士

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專委會(huì)腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)學(xué)組委員

浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)青委會(huì)委員

浙江數(shù)理醫(yī)學(xué)會(huì)炎癥性腸病多學(xué)科診療專委會(huì)秘書

主持國(guó)家自然科學(xué)基金和浙江省自然科學(xué)基金各1項(xiàng)

以第一作者在BMC Medicine、Nature Communications等雜志發(fā)表結(jié)直腸癌相關(guān)論文10余篇

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：“ctDNA作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的預(yù)后生物標(biāo)志物：ALTER-C002研究中治療反應(yīng)與生存結(jié)局的事后分析”已發(fā)表在Biomolecules & Biomedicine雜志，請(qǐng)您介紹一下這項(xiàng)研究的研究背景和研究方法。

劉月教授：

結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球高發(fā)的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率與死亡率分別位居全球第3位和第2位[1]，我國(guó)CRC發(fā)病率、死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第2位及第4位[2]。約20%的患者初診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，另有25%的局限性患者最終進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）[3]。目前，雙藥或三藥化療聯(lián)合靶向藥物的系統(tǒng)性治療仍是mCRC的主要治療手段，但患者5年生存率僅約14%，預(yù)后較差[3, 4]。CRC已成為威脅公共健康的重大隱患。

臨床實(shí)踐中，能夠提示治療結(jié)局和疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物對(duì)于臨床決策至關(guān)重要。傳統(tǒng)的影像學(xué)評(píng)估存在滯后性，且難以捕捉腫瘤的異質(zhì)性。近年來(lái)，循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）作為一種來(lái)源于血液的微創(chuàng)、實(shí)時(shí)指標(biāo)，在評(píng)估腫瘤負(fù)荷和治療反應(yīng)方面展現(xiàn)出了巨大潛力。多項(xiàng)研究已強(qiáng)調(diào)ctDNA在指導(dǎo)特定mCRC亞型靶向治療策略中的潛力[5, 6]。此外，多項(xiàng)研究顯示ctDNA能夠影響mCRC的治療結(jié)局[7-9]。ctDNA豐度（通常以最大體細(xì)胞等位基因頻率（MSAF）表示）的測(cè)量已被提出作為評(píng)估腫瘤負(fù)荷的方法[10]。ALTER-C002研究是一項(xiàng)單臂、II期、多中心臨床研究，評(píng)估了安羅替尼聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑（CAPEOX）作為一線方案治療RAS/BRAF野生型mCRC的療效和耐受性，結(jié)果顯示該方案具有良好的療效和安全性[11]。因此，有必要進(jìn)一步研究ctDNA的動(dòng)態(tài)變化，以探索其與接受全身性治療的mCRC患者臨床結(jié)局的潛在關(guān)聯(lián)?；诖?，我們開展了此項(xiàng)事后分析，旨在探索ctDNA水平與患者結(jié)局之間的相關(guān)性，并同時(shí)報(bào)告ALTER-C002研究的總生存期（OS）數(shù)據(jù)[12]。

本項(xiàng)事后分析納入了ALTER-C002研究中的30例患者，研究中在三個(gè)關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)采集患者的血漿樣本，采樣時(shí)間分別為：基線（治療前1周）、C1（接近最佳緩解期，即確認(rèn)腫瘤最佳總體緩解的影像學(xué)評(píng)估前后1周內(nèi)）和C2（數(shù)據(jù)截止時(shí)，對(duì)于疾病進(jìn)展（PD）患者，為影像學(xué)檢查確診進(jìn)展±1周內(nèi)；對(duì)于非PD患者，為數(shù)據(jù)截止前末次隨訪時(shí)）。檢測(cè)技術(shù)方面，采用包含90個(gè)基因的二代測(cè)序（NGS）panel，對(duì)基線、C1和C2時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行ctDNA檢測(cè)，共獲得26例患者在基線及C1時(shí)間點(diǎn)的ctDNA數(shù)據(jù)。對(duì)26例具有基線ctDNA信息的患者進(jìn)行了突變譜分析，對(duì)25例（1例因C2時(shí)間點(diǎn)ctDNA樣本缺失而排除）在三個(gè)時(shí)間點(diǎn)（基線、C1、C2）均有ctDNA數(shù)據(jù)的患者進(jìn)行了ctDNA動(dòng)力學(xué)分析。通過(guò)MSAF量化ctDNA豐度，并將MSAF<0.001定義為ctDNA陰性。此項(xiàng)研究分析了基線ctDNA水平與臨床病理特征的關(guān)系、ctDNA水平在不同亞組（PD與非PD患者[根據(jù)C2時(shí)間點(diǎn)腫瘤反應(yīng)分類]、C1時(shí)間點(diǎn)ctDNA陽(yáng)性與ctDNA陰性患者、基線高M(jìn)SAF與低MSAF[以中位值為界值]患者，以及KRAS/BRAF突變與野生型患者）中對(duì)療效的影響。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：請(qǐng)您詳細(xì)介紹一下此項(xiàng)研究的研究結(jié)果。

劉月教授：

ALTER-C002研究共納入30例mCRC患者，中位年齡60歲（范圍32-72歲），男性占比86.7%，ECOG PS=1分患者占比90.0%。中位隨訪31.7個(gè)月（95% CI，27.8-35.6），整體患者的中位OS為29.7個(gè)月（95% CI，21.16-38.24）。在26例具有可分析生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)的患者中，中位OS為29.7個(gè)月（95% CI，27.46-31.94），中位PFS為11.3個(gè)月（95% CI，7.30-14.52），客觀緩解率（ORR）為76.9%（95% CI，56.4%-91.0%），包括1例完全緩解（CR）和19例部分緩解（PR）。30例患者中共有26例患者有可用的血漿樣本，4例患者因缺乏合格的NGS檢測(cè)血漿而被排除。來(lái)自這26例mCRC患者的共77份血漿樣本用于ctDNA分析。

我們研究了治療期間ctDNA動(dòng)態(tài)變化與患者治療反應(yīng)的相關(guān)性。結(jié)果顯示，與基線相比，C1時(shí)間點(diǎn)MSAF水平顯著降低（P<0.001；圖1A）。值得注意的是，所有8例ctDNA陰性患者均獲得客觀緩解（CR=1，PR=7），而ctDNA陽(yáng)性組的17例患者中有12例達(dá)到PR（圖1B）。在C2時(shí)間點(diǎn)，17例（68%）患者出現(xiàn)PD，8例（32%）患者保持非PD狀態(tài)。PD組在C2時(shí)間點(diǎn)的中位MSAF水平顯著高于C1（P<0.001），而非PD組的中位MSAF水平在C2與C1時(shí)間點(diǎn)之間無(wú)顯著性差異（P=0.104；圖1C）。進(jìn)一步分析C1時(shí)間點(diǎn)的MSAF水平顯示，PD組的中位MSAF顯著高于非PD組（P=0.015；圖1D）。

圖1：ctDNA動(dòng)力學(xué)及其與影像學(xué)緩解的相關(guān)性

采用18.51%作為MSAF臨界值，在基線MSAF高水平與低水平患者之間，未觀察到PFS的顯著性差異（14.06個(gè)月 vs 7.33個(gè)月，P=0.104；圖2A）。在C1時(shí)間點(diǎn)，ctDNA陰性組患者的中位PFS較ctDNA陽(yáng)性組顯著延長(zhǎng)（14.52個(gè)月 vs 9.17個(gè)月，P=0.012；圖2B）。此外，KRAS/BRAF突變患者的中位PFS較野生型患者顯著縮短（7.16個(gè)月 vs 11.40個(gè)月，P=0.003；圖2C）。

圖2：ctDNA指標(biāo)與PFS

基線MSAF高水平與低水平患者之間的OS存在顯著性差異（未達(dá)到 vs 22.8個(gè)月，P=0.047；圖3A）。在C1時(shí)間點(diǎn)，ctDNA陰性組患者的OS顯著優(yōu)于ctDNA陽(yáng)性組患者（未達(dá)到 vs 22.8個(gè)月，P=0.006；圖3B）。此外，與野生型患者相比，KRAS/BRAF突變患者的OS顯著縮短（16.2個(gè)月 vs 30.4個(gè)月，P=0.019；圖3C）。

圖3：ctDNA指標(biāo)與OS

本項(xiàng)事后分析的研究結(jié)果表明，在接受安羅替尼聯(lián)合CAPEOX治療的mCRC患者中，ctDNA的動(dòng)態(tài)變化可能與治療反應(yīng)相關(guān)。這些觀察結(jié)果提示，ctDNA可能反映治療期間的腫瘤動(dòng)態(tài)和分子演變，值得進(jìn)一步研究。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：請(qǐng)您結(jié)合臨床實(shí)踐，談?wù)勗擁?xiàng)研究的臨床意義及臨床啟發(fā)。

劉月教授：

ctDNA是目前指導(dǎo)mCRC治療的重要生物標(biāo)志物，對(duì)mCRC患者預(yù)后判斷和輔助治療決策具有關(guān)鍵價(jià)值。與傳統(tǒng)的影像學(xué)評(píng)估相比，ctDNA檢測(cè)具備操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷小、可重復(fù)性高等優(yōu)勢(shì)。本研究提示，在接近最佳影像學(xué)緩解時(shí)（C1）檢測(cè)ctDNA，其陰性結(jié)果不僅能確認(rèn)療效，更能預(yù)測(cè)更長(zhǎng)的生存獲益，這為臨床醫(yī)生提供了一個(gè)比影像學(xué)更早、更靈敏的療效評(píng)估指標(biāo)，有助于堅(jiān)定醫(yī)生及患者的治療信心，避免過(guò)早更換方案。研究還發(fā)現(xiàn)，疾病進(jìn)展時(shí)，ctDNA水平再次升高。這意味著動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ctDNA可作為實(shí)時(shí)的“分子警報(bào)”，及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在的耐藥和疾病進(jìn)展，為后續(xù)治療策略的調(diào)整爭(zhēng)取寶貴時(shí)間。此外，我們觀察到盡管入組患者均為RAS/BRAF野生型，但ctDNA檢測(cè)仍發(fā)現(xiàn)4例患者為RAS/BRAF突變型。這揭示了腫瘤的時(shí)空異質(zhì)性，并提示ctDNA可能比單次組織活檢更全面地捕捉腫瘤的分子全貌，對(duì)于組織樣本難以獲取或檢測(cè)陰性的患者，ctDNA檢測(cè)可作為有力的補(bǔ)充手段。本研究證實(shí)，ctDNA狀態(tài)與PFS、OS顯著相關(guān)，尤其是治療早期的ctDNA清除是良好預(yù)后的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因子。這為未來(lái)將ctDNA作為分層標(biāo)志物納入臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)或臨床決策提供了堅(jiān)實(shí)的循證依據(jù)。

總體而言，ctDNA檢測(cè)為結(jié)直腸癌的個(gè)性化治療提供了動(dòng)態(tài)、非侵入性的監(jiān)測(cè)手段，有助于優(yōu)化治療決策，提高治療效果，減少不必要的治療負(fù)擔(dān)。不過(guò)，目前ctDNA檢測(cè)仍存在技術(shù)局限性和標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)題，需結(jié)合臨床實(shí)際情況綜合判斷。未來(lái)，隨著檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步和臨床證據(jù)的持續(xù)積累，我們期待將ctDNA監(jiān)測(cè)真正整合到常規(guī)臨床路徑中，實(shí)現(xiàn)mCRC患者的個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療，從而改善患者的長(zhǎng)期生存。

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指導(dǎo)專家：劉月教授 編輯：三一

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