崔一卉，浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)系博士生導(dǎo)師、百人計劃研究員，竺可楨學(xué)院導(dǎo)師，附屬邵逸夫醫(yī)院雙聘教授。碩士畢業(yè)于華東師范大學(xué)腦功能基因組學(xué)研究所，博士畢業(yè)于法國巴黎六大，博士后師從胡海嵐院士。主要從事抑郁癥神經(jīng)編碼機(jī)制研究，壓力轉(zhuǎn)化為內(nèi)在情緒的分子、細(xì)胞及環(huán)路機(jī)制研究。

2022 年 2 月，團(tuán)隊在Neuron發(fā)表了題為：Hypothalamus-habenula potentiation encodes chronic stress experience and drives depression onset 的研究論文。該團(tuán)隊采用慢性束縛應(yīng)激的方式來模擬慢性壓力過程，在研究過程中發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)對壓力應(yīng)激時，外側(cè)下丘腦（LH）呈現(xiàn)出一種特有的放電模式，這種模式會促使外側(cè)韁核（LHb）產(chǎn)生興奮性突觸后電位（EPSPs），并進(jìn)一步引發(fā)后續(xù)的突觸后高頻脈沖放電（即 EPSPs - burst 配對現(xiàn)象）。此外，團(tuán)隊深入探究了 LH - LHb 這一特定神經(jīng)通路在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中所扮演的角色，從神經(jīng)環(huán)路、細(xì)胞類型以及模式特異性等多個維度展開研究，為在抑郁癥發(fā)作前實(shí)施早期干預(yù)措施提供了重要線索。

2024 年 10 月，團(tuán)隊在Neuron發(fā)表了題為: A small population of stress-responsive neurons in the hypothalamus-habenula circuit mediates development of depression-like behavior in mice 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，在下丘腦 - 外側(cè)韁核環(huán)路中存在一小群對壓力敏感的神經(jīng)元，它們作為關(guān)鍵媒介調(diào)控小鼠抑郁樣行為的發(fā)展，這些「壓力響應(yīng)神經(jīng)元」能敏銳感知外界壓力信號并在受刺激時被激活，隨后通過環(huán)路傳遞信號，引發(fā)小鼠出現(xiàn)活動減少、探索行為降低、快感缺失等抑郁樣行為，該發(fā)現(xiàn)為深入理解抑郁癥神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制提供了重要依據(jù)。

2025 年 4 月，團(tuán)隊在Nature發(fā)表了題為: Stress dynamically modulates neuronal autophagy to gate depression onset 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)急性壓力激活抑郁核心腦區(qū)外側(cè)韁核（LHb）的自噬水平，慢性壓力則抑制。自噬在神經(jīng)元中按需啟動，靶向谷氨酸受體調(diào)控抑郁發(fā)生。急慢性壓力對 LHb 自噬呈相反調(diào)控，機(jī)制與相關(guān)信號通路有關(guān)，且 LHb 自噬功能失調(diào)在壓力致郁中起決定性作用。特異性激活 LHb 自噬可快速持久抗抑郁，存在腦區(qū)特異性及「按需激活」特性。通過遺傳學(xué)等手段證實(shí)，LHb 自噬對維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和應(yīng)對壓力必不可少，自噬通過調(diào)節(jié)谷氨酸受體調(diào)控細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。該成果為理解大腦壓力應(yīng)對機(jī)制提供新視角，為開發(fā)抗抑郁產(chǎn)品開辟新方向，獲審稿人高度評價。

2026 年 4 月 1 日，崔一卉研究員團(tuán)隊在Molecular Psychiatry發(fā)表了題為：Standardized chronic restraint stress protocols reveal dynamic evolution of behavioral adaptations in male mice: implications for translational neuroscience 的最新研究。慢性應(yīng)激是焦慮和抑郁的主要風(fēng)險因素之一，但現(xiàn)有的慢性束縛應(yīng)激（CRS）動物模型缺乏標(biāo)準(zhǔn)化方案，行為表型不穩(wěn)定，且其表面效度、構(gòu)造效度、預(yù)測效度尚未得到系統(tǒng)評估。本研究通過系統(tǒng)比較不同強(qiáng)度與不同時長的 CRS 方案，首次揭示了雄性小鼠行為表型隨應(yīng)激積累的動態(tài)演變規(guī)律，并成功建立了標(biāo)準(zhǔn)化的 CRS 模型，為轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)提供了可靠的工具。

研究團(tuán)隊通過改變單次束縛時長（2 小時或 6 小時）與束縛天數(shù)（3、7、10、14 天），結(jié)合曠場、高架十字迷宮、明暗箱、新奇抑制進(jìn)食、埋珠、強(qiáng)迫游泳、糖水偏好等行為學(xué)測試，系統(tǒng)評估了回避行為、刻板行為、應(yīng)對能力與獎賞尋求。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低強(qiáng)度應(yīng)激（3 天 ×2 小時）無明顯行為改變；高強(qiáng)度短時 CRS（3 天 ×6 小時）可誘導(dǎo)穩(wěn)定的回避與刻板行為。在獎賞與應(yīng)對方面，3 天 ×2 小時或 6 小時均無效，7 天 ×2 小時無異常，10 天 ×2 小時出現(xiàn)選擇性獎賞缺陷，14 天 ×2 小時出現(xiàn)獎賞與應(yīng)對雙重缺陷。當(dāng)將高強(qiáng)度 CRS 延長至 14 天（14 天 ×6 小時）時，小鼠僅出現(xiàn)應(yīng)對與獎賞缺陷，回避與刻板行為消失，揭示行為表型從「焦慮樣」向「抑郁樣」的明確轉(zhuǎn)變。此外，14 天 CRS 還可誘導(dǎo)社交退縮，不依賴額外社交應(yīng)激，提示良好的臨床轉(zhuǎn)化價值。

圖 1: 單次限制強(qiáng)度增加，足以在多測試中誘發(fā)持續(xù)回避及重復(fù)行為

為揭示行為轉(zhuǎn)變的神經(jīng)機(jī)制，研究人員進(jìn)行了全腦 c-fos 免疫組化分析。結(jié)果顯示，外側(cè)韁核和外側(cè)隔核在 3 天 CRS（6 小時）中激活最強(qiáng)，在 14 天 CRS 中減弱但仍高于對照；導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)在 14 天 CRS 中激活更強(qiáng)；丘腦室旁核僅在 14 天 CRS 中被選擇性激活。這表明外側(cè)韁核/外側(cè)隔核的早期激活與回避/刻板行為相關(guān)，丘腦室旁核和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的晚期激活與獎賞/應(yīng)對缺陷相關(guān)。進(jìn)一步的相關(guān)性分析顯示，在對照和 3 天 ×6 小時 CRS 中，回避與獎賞缺陷呈正相關(guān)；而在 7 至 14 天 ×2 小時 CRS 中，回避與應(yīng)對缺陷呈正相關(guān)，即回避/刻板行為與獎賞/應(yīng)對缺陷之間從正相關(guān)轉(zhuǎn)變?yōu)樨?fù)相關(guān)，表明行為域之間發(fā)生漸進(jìn)式解離。

圖 3: 增加 CRS 暴露天數(shù)后，回避/重復(fù)行為與應(yīng)對/獎賞缺陷相關(guān)性由正變負(fù)

為驗(yàn)證 CRS 模型的預(yù)測效度，研究團(tuán)隊檢測了帕羅西汀與氯胺酮的作用。帕羅西汀可完全逆轉(zhuǎn) 3 天 ×6 小時 CRS 誘導(dǎo)的回避與刻板行為，以及 14 天 ×2 小時 CRS 導(dǎo)致的獎賞與應(yīng)對缺陷；氯胺酮僅快速逆轉(zhuǎn) 14 天 ×2 小時 CRS 的獎賞與應(yīng)對缺陷，對回避與刻板行為無效。在性別差異方面，雌性小鼠無法穩(wěn)定誘導(dǎo)回避或獎賞缺陷，僅在發(fā)情間期出現(xiàn)行為應(yīng)對缺陷。所有增加應(yīng)激劑量的 CRS 方案均導(dǎo)致體重下降和血清皮質(zhì)酮升高，但皮質(zhì)酮升高無行為特異性。上述結(jié)果證實(shí) CRS 模型具備良好的預(yù)測效度，可分別模擬焦慮相關(guān)的回避/刻板行為與抑郁相關(guān)的應(yīng)對/獎賞缺陷。

圖 4: CRS 模型對焦慮回避/重復(fù)及抑郁應(yīng)對/獎賞尋求行為的預(yù)測效度

本研究通過系統(tǒng)比較不同強(qiáng)度與不同時長的慢性束縛應(yīng)激方案，首次揭示了雄性小鼠行為表型隨慢性應(yīng)激積累的動態(tài)演變規(guī)律，即從短時高強(qiáng)度的「回避/刻板行為」向長時低強(qiáng)度的「獎賞/應(yīng)對缺陷」轉(zhuǎn)變，并伴隨腦區(qū)激活模式的變化與行為域之間的漸進(jìn)式解離�；诖�，研究成功建立了標(biāo)準(zhǔn)化的 CRS 模型：研究焦慮樣行為（回避/刻板）推薦使用 3 天 ×6 小時/天的 CRS 方案，研究抑郁樣行為（獎賞/應(yīng)對缺陷）推薦使用 14 天 ×2 小時/天的 CRS 方案，研究共病模型則推薦使用 10 天 ×2 小時/天的 CRS 方案。帕羅西汀與氯胺酮的差異化作用進(jìn)一步驗(yàn)證了該模型的預(yù)測效度。該研究為轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)中應(yīng)激相關(guān)精神疾病的研究提供了可靠、標(biāo)準(zhǔn)化的動物模型工具。

結(jié)語

崔一卉研究員團(tuán)隊圍繞慢性壓力致郁機(jī)制，從環(huán)路、細(xì)胞、分子到行為表型開展了系統(tǒng)研究。團(tuán)隊先后揭示了下丘腦-外側(cè)韁核環(huán)路在抑郁發(fā)病中的關(guān)鍵作用，發(fā)現(xiàn)該環(huán)路中壓力響應(yīng)神經(jīng)元是抑郁行為發(fā)展的核心媒介，并闡明壓力通過動態(tài)調(diào)控神經(jīng)元自噬門控抑郁發(fā)作。最新研究進(jìn)一步建立了標(biāo)準(zhǔn)化的慢性束縛應(yīng)激模型，首次揭示雄性小鼠行為表型隨應(yīng)激積累從「焦慮樣」向「抑郁樣」的動態(tài)演變規(guī)律，明確了不同行為域?qū)?yīng)的最優(yōu)應(yīng)激方案及藥物預(yù)測效度。該系列研究為理解抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制提供了重要依據(jù)，也為臨床前藥物篩選和轉(zhuǎn)化研究提供了可靠的工具模型。

崔一卉研究員在錢江晚報「有趣的科學(xué)」欄目中提到：丘吉爾曾言「心中的抑郁就像只黑狗，一有機(jī)會就會咬住我不放」。她強(qiáng)調(diào)，抑郁癥并非單純的心理疾病，而是腦內(nèi)的器質(zhì)性病變。理解抑郁與焦慮的關(guān)鍵，在于揭示慢性壓力如何在神經(jīng)環(huán)路層面「改寫」大腦功能。她的團(tuán)隊圍繞下丘腦-外側(cè)韁核環(huán)路，從突觸可塑性、壓力響應(yīng)神經(jīng)元到神經(jīng)元自噬，構(gòu)建了從分子到系統(tǒng)的研究框架。標(biāo)準(zhǔn)化動物模型與多學(xué)科交叉策略，將為焦慮和抑郁癥的早期干預(yù)與精準(zhǔn)治療奠定堅實(shí)基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

Lv Z, Xie Q, Li K, Fan Z, Cui Y, Dong Y. Standardized chronic restraint stress protocols reveal dynamic evolution of behavioral adaptations in male mice: implications for translational neuroscience. Mol Psychiatry. 2026 Apr 1.

https://www.nature.com/articles/s41380-026-03569-5

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