近日，一篇關(guān)于《科學(xué)》（Science）雜志最新論文的中文解讀在業(yè)內(nèi)引發(fā)了廣泛關(guān)注。哈佛與MIT團(tuán)隊(duì)的研究揭示了人體免疫逃逸機(jī)制的復(fù)雜性，指出除了CD47通路外，CD43構(gòu)建的“糖盾”以及MHC-I:LILRB1/2軸同樣在抑制巨噬細(xì)胞功能中扮演關(guān)鍵角色?？茖W(xué)認(rèn)知的迭代是藥物研發(fā)常態(tài)，深入研讀原文并結(jié)合臨床實(shí)踐，我們發(fā)現(xiàn)：該研究從基礎(chǔ)科學(xué)層面印證了宜明昂科長期以來堅(jiān)持的研發(fā)邏輯，強(qiáng)調(diào)了免疫激活的復(fù)雜性——即單一的“信號阻斷”不足以產(chǎn)生最佳療效，必須輔以有效的“激活信號”。

在藥物開發(fā)中，實(shí)驗(yàn)室的機(jī)制探討旨在揭示微觀機(jī)理，而臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)則是檢驗(yàn)藥物價(jià)值的最終標(biāo)尺。當(dāng)我們把《科學(xué)》雜志的最新發(fā)現(xiàn)與宜明昂科的臨床數(shù)據(jù)放在一起審視時(shí)，會發(fā)現(xiàn)兩者在邏輯上是高度自洽的。

科學(xué)視角的糾偏：

從“無效論”到“協(xié)同論”

原文指出，在人體實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中，MHC-I:LILRB1/2軸可能扮演了更主導(dǎo)的抑制角色，且CD43構(gòu)建的糖盾也是重要因素。但原文同時(shí)也承認(rèn)：“CD47阻斷抗體仍可能通過ADCP（抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用）產(chǎn)生治療獲益?！?/p>

《科學(xué)》雜志的論文核心觀點(diǎn)在于：腫瘤細(xì)胞通過多重機(jī)制構(gòu)建防御壁壘。這解釋了為何傳統(tǒng)的單一CD47單抗在臨床上往往遭遇瓶頸。傳統(tǒng)的CD47單抗主要致力于阻斷“別吃我”信號（即解除抑制），但對于巨噬細(xì)胞而言，僅解除剎車是不夠的，還需要踩下油門（即“吃我”信號）。此外，第一代CD47抗體由于高親和力導(dǎo)致的“抗原沉沒”效應(yīng)，迫使臨床使用高劑量（20-30mg/kg），帶來的血液毒性嚴(yán)重限制了其療效的發(fā)揮。

這一科學(xué)認(rèn)知的迭代，恰恰與宜明昂科的設(shè)計(jì)思路不謀而合：在解決安全性（避免抗原沉沒）的前提下，同時(shí)實(shí)現(xiàn)“阻斷抑制”與“激活吞噬”的雙重功能。

機(jī)制創(chuàng)新：

IMM0306的“雙信號”協(xié)同策略

以宜明昂科同時(shí)靶向CD47和CD20的雙特異性抗體-受體重組蛋白藥物阿沐瑞芙普α（IMM0306）為例，其設(shè)計(jì)邏輯并非單純依賴CD47阻斷，而是通過雙靶點(diǎn)協(xié)同：

解除抑制：通過結(jié)合CD47，阻斷腫瘤細(xì)胞的“別吃我”信號

主動激活：結(jié)合CD20，通過加強(qiáng)ADCP，ADCC及CDC作用，提供強(qiáng)效的“吃我”信號。

這種機(jī)制設(shè)計(jì)，使得藥物無需依賴超高劑量即可在腫瘤部位形成有效的免疫突觸，從而在降低系統(tǒng)毒性的同時(shí)，最大化抗腫瘤活性。

數(shù)據(jù)實(shí)證：

復(fù)發(fā)/難治濾泡淋巴瘤的臨床表現(xiàn)

理論的正確性最終需由臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。在ASH2025上，宜明昂科公布了IMM0306聯(lián)合來那度胺治療復(fù)發(fā)/難治濾泡淋巴瘤（R/R FL）的II期臨床數(shù)據(jù)。

如圖所示，在可評估的34例患者中（N=34），IMM0306展現(xiàn)了令人鼓舞的療效：

客觀緩解率（ORR）達(dá)到91.2%，顯示出極高的疾病控制能力。

完全緩解率（CR）達(dá)到67.6%，意味著超過三分之二的患者體內(nèi)腫瘤完全消失。

安全性良好：由于獨(dú)特的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，未觀察到嚴(yán)重的血液學(xué)毒性，臨床耐受性良好。

橫向?qū)Ρ龋?/strong>

在現(xiàn)有治療格局中的定位

為了更客觀地評估IMM0306的臨床價(jià)值，我們將其數(shù)據(jù)與目前復(fù)發(fā)/難治濾泡淋巴瘤領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)療法及已獲批藥物進(jìn)行了對比。

從圖中數(shù)據(jù)可以看出：

• 對比雙抗藥物Mosunetuzumab（CD20×CD3）：Mosunetuzumab的CR率為60%，而IMM0306在聯(lián)合方案中達(dá)到了67.6%， ORR的差異更為顯著，分別為78% 和91.2%。IMM0306相比于TCE，從機(jī)制上有效地規(guī)避了CRS和ICANS毒性，進(jìn)一步提高了患者的耐受性和治療依從性

• 對比Tafasitamab（CD19抗體）聯(lián)合讓R2方案： CR率僅為49.4%，IMM0306同樣顯示出數(shù)值上的優(yōu)勢。

雖然跨研究的對比存在局限性，但I(xiàn)MM0306在CR率和ORR上展現(xiàn)出的優(yōu)異數(shù)據(jù)，有力地證明了阻斷“別吃我”信號和強(qiáng)效激活“吃我”信號的這一雙向調(diào)節(jié)策略在人體內(nèi)的有效性。這也反駁了“CD47藥物無效”的片面觀點(diǎn)——只要機(jī)制設(shè)計(jì)合理，CD47依然是提升淋巴瘤治療效果的重要一環(huán)。

結(jié)語

科學(xué)探索永無止境，《科學(xué)》雜志的論文提醒我們在藥物設(shè)計(jì)上不能顧此失彼，也與宜明昂科在靶點(diǎn)藥物開發(fā)道路上的思路不謀而合。歸根結(jié)底，一款藥物的成敗，最終取決于它能否為患者帶來生存獲益。

IMM0306的臨床數(shù)據(jù)有力地證明了：只要藥物設(shè)計(jì)得當(dāng)，能夠同時(shí)解決“抗原沉沒”的低療效問題并提供“雙信號”的協(xié)同激活，CD47靶點(diǎn)依然具有巨大的臨床開發(fā)價(jià)值。創(chuàng)新藥研發(fā)應(yīng)堅(jiān)定信心，用扎實(shí)的數(shù)據(jù)推動創(chuàng)新藥的進(jìn)步，讓科學(xué)的發(fā)現(xiàn)真正轉(zhuǎn)化為患者的希望。

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