題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

基因治療的核心挑戰(zhàn)是精準靶向，將藥物精準遞送至腫瘤細胞，同時避免對正常細胞造成損傷。目前，實現精準靶向的策略包括優(yōu)化遞送途徑、改造病毒衣殼、優(yōu)化調控元件（啟動子、增強子、非翻譯區(qū)等）。其中，增強子是決定細胞類型特異性表達的關鍵DNA序列，通過高密度募集互補的轉錄因子來激活基因表達。

然而，天然增強子往往存在活性不足、選擇性差、尺寸過大等問題，在基因治療載體應用中存在局限性。此外，人工增強子設計策略通常是將小型合成轉錄因子結合基序（TFBM）隨機串聯，忽視了天然增強子中的TFBM規(guī)則，導致細胞類型選擇性不足。

2026年4月8日，英國愛丁堡大學研究團隊在國際頂級醫(yī)學期刊"Nature"上發(fā)表了一篇題為" Synthetic super-enhancers enable precision viral immunotherapy "的研究論文。

研究團隊首次開發(fā)了合成超級增強子（SSE）技術，實現了腫瘤精準靶向治療，在動物實驗中，單次給藥即可完全清除腫瘤，并激發(fā)持久的抗腫瘤免疫記憶，防止腫瘤復發(fā)。

研究人員指出，這項技術具備廣譜拓展?jié)摿?，理論上可針對多種實體瘤設計相應的增強子，為多種實體瘤的精準基因治療提供了全新技術。

圖源：論文截圖

在基因組中，細胞類型特異性的增強子常常成簇存在，形成超級增強子，其通過高密度招募轉錄因子來激活基因表達，以實現極高的細胞選擇性和轉錄強度。

基于此，在這項研究中，研究團隊設計了一種全新的策略，將多個天然增強子片段組裝成多段陣列，構建了合成超級增強子（SSE），這樣既能保留天然增強子的TFBM規(guī)則，又能實現高密度轉錄因子募集，同時具備極高的細胞選擇性，從而在基因治療載體中實現精準調控，并在膠質母細胞瘤模型中，驗證了合成超級增強子的療效。

膠質母細胞瘤（GBM），是一種由膠質母細胞瘤干細胞（GSC）驅動的難治性腦癌，這些細胞具有胎兒神經干細胞樣表型，GSC高表達SOX2和SOX9等核心轉錄因子，以維持其干性。因此，針對GSC的合成超級增強子設計，有望精準靶向腫瘤。

研究團隊利用SOX2和SOX9在GSC中的高表達特性，構建出由四段組裝形成的合成超級增強子（SSE-7），實驗證實，SSE-7在多種患者來源的GSC系中均表現出極強的轉錄活性，但在正常腦細胞中幾乎不表達，實現了只殺腫瘤、不傷正常腦組織的精準表達。

接下來，研究人員將SSE-7與腺相關病毒載體結合，同時遞送細胞毒性藥物（HSV-TK）與免疫激活因子（IL-12），這種設計實現了「一箭三雕」的抗癌效果：精準殺傷腫瘤細胞、重塑腫瘤微環(huán)境、誘導持久抗腫瘤免疫。

在侵襲性膠質母細胞瘤小鼠模型中，單次腫瘤內注射AAV-SSE-7-HSV-TK-IL-12聯合GCV治療，2-3周內，實現了腫瘤完全清除，并誘導了持久的免疫記憶，治療后5個月再次接種腫瘤細胞，沒有一只小鼠形成腫瘤，防止了腫瘤復發(fā)。而對照組在1-2周內死亡。

清除清除動物模型的膠質母細胞瘤（圖源：論文截圖）

在安全性方面，沒有發(fā)現體重下降、神經毒性等副作用，證實了SSE-7的高度選擇性。

最后，研究團隊還在人類GBM組織切片和正常腦組織樣本中進行了驗證，SSE-7僅在SOX2陽性的腫瘤干細胞中激活，在正常腦細胞中活性極低，充分證明了其高度選擇性和安全性。

研究團隊指出，這項技術就像精準的開關，只在腫瘤中開啟治療基因，既解決了傳統(tǒng)治療難以精準靶向的問題，又實現了根治，以及誘導了持久的免疫記憶。理論上，可針對多種實體瘤設計相應的增強子，有望改寫多種實體瘤的治療格局。

圖源：Nature截圖

綜上，這項研究首次開發(fā)了一種革命性的癌癥基因治療技術：合成超級增強子，成功實現了對膠質母細胞瘤的精準靶向治療，在小鼠模型中實現腫瘤的徹底清除和長期免疫記憶保護。

參考文獻：

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10329-6

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