疼痛早已成為影響人們生活質(zhì)量最常見的健康問題。無論是術(shù)后康復(fù)、慢性疼痛，還是晚期癌痛，臨床都迫切需要安全又有效的鎮(zhèn)痛方案。μ-阿片受體激動劑，是目前鎮(zhèn)痛效果最強(qiáng)、應(yīng)用最廣泛的一類藥物，能快速、強(qiáng)效阻斷痛覺信號，對中重度疼痛的緩解作用十分突出。但傳統(tǒng)阿片類藥物在強(qiáng)效止痛的同時，也伴隨著呼吸抑制、便秘、藥物耐受，甚至成癮等一系列不良反應(yīng)。這不僅影響患者的正常用藥，也給公共衛(wèi)生安全帶來不小的挑戰(zhàn)。如何在保留強(qiáng)效鎮(zhèn)痛優(yōu)勢的基礎(chǔ)上，盡可能降低副作用，一直是疼痛治療領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵問題。

2026年4月1日，美國國家藥物濫用研究所Michael Michaelides在《Nature》發(fā)表題為：“A μ-opioid receptor superagonist analgesic with minimal adverse effects”的研究工作。

核心聚焦：本研究從苯并咪唑類阿片類藥物（硝嗪類）中，篩選出了一款新型 μ阿片受體（MOR）超激動劑：DFNZ。它具有獨(dú)特的藥理特點(diǎn)：腦穿透性較弱，并且其擁有特殊的 MOR 時空信號傳導(dǎo)模式，同時呢，它對 MOR-GAL1 異聚體的效能有所降低。在嚙齒動物相關(guān)模型測試中，DFNZ表現(xiàn)出非常強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用，最重要的是，其完全沒有呼吸抑制、耐受性、依賴性及成癮風(fēng)險等備受關(guān)注的傳統(tǒng)阿片類藥物不良反應(yīng)。

FNZ 與 DFNZ 的MOR 結(jié)合特性與功能

FNZ 和 DFNZ 都是高選擇性、高效能的MOR超級激動劑。它們能與 MOR 強(qiáng)效結(jié)合，并且結(jié)合動力學(xué)穩(wěn)定，重要的是，還能激活 MOR 下游的 Gi1、GoA 信號通路，同時招募β-arrestin，結(jié)果表明，二者的效能都超過了經(jīng)典 MOR 激動劑DAMGO。

冷凍電鏡結(jié)構(gòu)分析進(jìn)一步顯示，F(xiàn)NZ 會在 MOR 的正構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)穩(wěn)定結(jié)合，通過鹽橋與受體氨基酸殘基發(fā)生相互作用，也就是說，這種結(jié)構(gòu)特點(diǎn)也幫助它對 MOR 具有高選擇性。

DFNZ 是 FNZ 的主要代謝產(chǎn)物，它保留了 FNZ 對 MOR 的選擇性和結(jié)合能力，但在信號傳導(dǎo)方面，與 FNZ 存在明顯差異。

DFNZ鎮(zhèn)痛效果如何

在大鼠熱板實驗中，F(xiàn)NZ 和 DFNZ 都展現(xiàn)出了顯著的鎮(zhèn)痛效果：其中 FNZ 效能極高，僅需低劑量（0.005mg/kg）就能實現(xiàn)長效鎮(zhèn)痛；DFNZ 的效能雖然約為 FNZ 的 1/60，但鎮(zhèn)痛作用明確且持久。

在小鼠 CFA 炎癥痛模型中，連續(xù)給予 FNZ（0.03mg/kg）或 DFNZ（1mg/kg），能夠有效逆轉(zhuǎn)炎癥引發(fā)的熱痛敏和機(jī)械痛敏，幫助小鼠恢復(fù)正常痛覺閾值，且反復(fù)給藥后未出現(xiàn)耐受性。

而在敲除 MOR 基因的小鼠中，DFNZ 沒有表現(xiàn)出任何鎮(zhèn)痛作用，這也證實了它的鎮(zhèn)痛效果，完全依賴于 MOR 的激活。

DFNZ的安全特性如何

當(dāng)然，新藥物的安全性一直是十分受關(guān)注的指標(biāo)，于是作者進(jìn)一步評估了其安全性。

DFNZ具有突出的安全優(yōu)勢：鎮(zhèn)痛劑量下不會導(dǎo)致腦缺氧（呼吸抑制相關(guān)指標(biāo)），而芬太尼和高劑量FNZ均會顯著降低腦氧水平；連續(xù)給藥后，納洛酮誘發(fā)的撤藥反應(yīng)極輕微，遠(yuǎn)低于嗎啡；不會引發(fā)耐受性和機(jī)械痛敏，也不導(dǎo)致MOR密度下降（與芬太尼形成鮮明對比）。

此外，DFNZ能減少大鼠海洛因自給藥行為，自身強(qiáng)化效應(yīng)弱，消退期反應(yīng)快速消失，無復(fù)吸行為誘發(fā)，成癮風(fēng)險極低，這些特性使其區(qū)別于傳統(tǒng)阿片類藥物。

研究意義

突破傳統(tǒng)認(rèn)知：

證實高效能μ-阿片受體激動劑可兼具強(qiáng)效鎮(zhèn)痛與低不良反應(yīng)，打破“高效能即高風(fēng)險”的固有認(rèn)知。

臨床價值：

DFNZ為疼痛治療提供安全新選擇，其低成癮、無呼吸抑制等特性，也為阿片類成癮維持治療開辟新方向。

機(jī)制創(chuàng)新：

揭示腦穿透限制、受體異聚體調(diào)控等影響阿片類藥物安全性的關(guān)鍵因素，為后續(xù)藥物研發(fā)提供新靶點(diǎn)。

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

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