編者按：

2025年12月，中國自主研發(fā)的新一代TRK抑制劑佐來曲替尼（zurletrectinib）獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，成為國內(nèi)首款針對NTRK基因融合實(shí)體瘤的國產(chǎn)靶向藥物。NTRK融合基因廣泛存在于各類腫瘤中，對于NTRK融合陽性實(shí)體瘤患者而言，腫瘤進(jìn)展迅速且傳統(tǒng)治療效果不佳一直是核心難題，佐來曲替尼作為一種口服、泛TRK（TRKA/B/C）抑制劑，可以有效抑制NTRK融合驅(qū)動(dòng)的腫瘤信號通路，對TRKA的耐藥性突變也具有良好抑制活性，具備克服第一代TRK抑制劑耐藥的潛力，為這些患者開辟了新的治療路徑。

“藥學(xué)新處方”專欄致力于構(gòu)建聚焦藥物前沿與臨床實(shí)踐的專業(yè)內(nèi)容平臺，以學(xué)術(shù)深度結(jié)合臨床實(shí)用性為特色，推動(dòng)藥品知識的科學(xué)傳播與合理應(yīng)用。本期特邀天津市腫瘤醫(yī)院空港醫(yī)院藥學(xué)部主任王冬，圍繞該創(chuàng)新藥物的作用機(jī)制、關(guān)鍵臨床證據(jù)、用藥要點(diǎn)、安全性管理等，系統(tǒng)解讀其臨床價(jià)值與應(yīng)用策略，為精準(zhǔn)用藥提供專業(yè)參考。

前言

NTRK融合腫瘤的臨床困境與治療需求

原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）蛋白家族由神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸受體激酶（neurotrophic tyrosine receptor kinase，NTRK）基因編碼，在胚胎發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)正常功能的維持中發(fā)揮作用，發(fā)生融合后，TRK蛋白常常會變成“持續(xù)激活”的驅(qū)動(dòng)開關(guān)，推動(dòng)腫瘤生長[1]。NTRK基因融合是一種罕見的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因變異，存在于各種類型腫瘤中，目前已發(fā)現(xiàn)NTRK融合存在于超過26種實(shí)體瘤中，包括乳腺癌、直腸癌、肺癌、甲狀腺癌等。盡管NTRK融合在常見腫瘤中發(fā)生率較低，總體檢出率僅約0.30%，但在某些罕見腫瘤中其檢出率可超過90%[2]。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，中國每年新發(fā)攜帶NTRK融合基因的腫瘤患者約6500例，這類患者往往面臨生存期短、疾病進(jìn)展快、腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高以及致殘率高等嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。隨著NTRK抑制劑（如拉羅替尼、恩曲替尼）在臨床廣泛應(yīng)用，其面臨的耐藥機(jī)制與安全性局限也逐步凸顯[3]。既往使用第一代TRK抑制劑治療后，多數(shù)患者在4至8個(gè)月內(nèi)即出現(xiàn)耐藥，陷入“無藥可用”的困境[4]。目前缺乏有效的治療手段，存在未被滿足的臨床需求。

在此背景下，中國自主研發(fā)的新一代廣譜抗腫瘤TRK抑制劑佐來曲替尼應(yīng)運(yùn)而生。佐來曲替尼是一種高選擇性的新一代TRK抑制劑，該藥物通過獨(dú)特的分子設(shè)計(jì)，能精準(zhǔn)高效地抑制TRK蛋白，臨床前數(shù)據(jù)顯示其效力顯著優(yōu)于第一代藥物，并能有效穿透血腦屏障。更重要的是，該藥物對野生型及多種耐藥突變均表現(xiàn)出強(qiáng)效抑制作用，為NTRK基因融合腫瘤患者帶來全新希望[5]。

圖1 成人及兒童腫瘤中NTRK融合的分布與頻率[2]

一、藥物基本信息

●通用名：佐來曲替尼

●英文名/研發(fā)代號：zurletrectinib，ICP-723

●研發(fā)公司：諾誠健華（InnoCare Pharma）

●藥物特性與機(jī)制：佐來曲替尼是新一代廣譜抗腫瘤TRK抑制劑，具有獨(dú)特分子設(shè)計(jì)，激酶高選擇，透腦活性更強(qiáng)、能夠克服耐藥突變。它的核心作用機(jī)理是精準(zhǔn)靶向NTRK基因融合后產(chǎn)生的異常TRK融合蛋白，通過抑制其活性來阻斷腫瘤細(xì)胞的生長信號傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤生長。

●首次獲批時(shí)間：2025年12月11日。

●已獲批適應(yīng)證：成人和12歲以上青少年實(shí)體瘤患者：經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測方法診斷為攜帶神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶（NTRK）融合基因且不包括已知獲得性耐藥突變，患有局部晚期、轉(zhuǎn)移性疾病或手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，以及無滿意替代治療或既往治療失敗的患者。

●兒科進(jìn)展：針對2–12 歲攜帶 NTRK 融合基因的實(shí)體瘤兒童患者，口崩片劑型已獲NMPA（藥品審評中心） CDE 優(yōu)先審評，此前，該藥物還被CDE納入“兒童抗腫瘤藥物研發(fā)鼓勵(lì)試點(diǎn)計(jì)劃（星光計(jì)劃）”，以提高兒童抗腫瘤藥物的研發(fā)效率，及早上市滿足患者需求。

二、研究數(shù)據(jù)解析

（一）核心研究數(shù)據(jù)

佐來曲替尼的核心研究數(shù)據(jù)主要來自其關(guān)鍵注冊臨床試驗(yàn)（NCT05745623）（該研究數(shù)據(jù)截至2024年11月23日），療效匯總分析納入55例患者，安全性分析納入272例患者：

●總緩解率（ORR）：89.1%，其中青少年患者ORR為100%。

●疾病控制率（DCR）：96.4%。

●無進(jìn)展生存率（PFS）：24個(gè)月PFS率為77.4%。

●總生存率（OS）：24個(gè)月OS率為90.8%。

●起效時(shí)間：中位起效時(shí)間僅0.92個(gè)月，多數(shù)患者在首次腫瘤評估時(shí)即達(dá)到部分緩解（PR）。

●腦轉(zhuǎn)移療效：基線伴腦轉(zhuǎn)移患者中，顱內(nèi)ORR達(dá)100%，腦脊液/血漿濃度比為3.04%，顯示良好的血腦屏障穿透能力。

●安全性：佐來曲替尼表現(xiàn)出良好的耐受性。在272例接受治療的患者中，大多數(shù)不良事件為1-2級且可逆。常見不良事件包括貧血、肝功能異常和體重增加等，導(dǎo)致永久停藥的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率僅為0.4%，顯示出優(yōu)異的安全性特征。

（二）兒童/青少年臨床數(shù)據(jù)（2–17 歲）

NCT04685226治療兒童和青少年晚期實(shí)體瘤患者的I/II期研究（SIOP 2025 入選口頭報(bào)告數(shù)據(jù)）：

截至2025年7月31日，獨(dú)立評審委員會（IRC）評估的NTRK融合基因陽性患者的ORR為90%，對第一代TRK抑制劑耐藥的已完成療效評價(jià)的患者均實(shí)現(xiàn)部分緩解，同時(shí)展現(xiàn)出良好的安全性，未發(fā)生劑量限制性毒性，治療相關(guān)不良事件（TRAE）多為1-2級。

三、藥物使用要點(diǎn)

（一）患者選擇

應(yīng)采用驗(yàn)證過的檢測方法確定患者的NTRK融合基因狀態(tài)。經(jīng)醫(yī)院或?qū)嶒?yàn)室檢測結(jié)果判斷為攜帶NTRK融合基因的患者，可接受本品治療，并且應(yīng)經(jīng)諾誠健華公司指定的獨(dú)立第三方進(jìn)行一次審核，證實(shí)患者確實(shí)具有NTRK融合基因后可繼續(xù)用藥。

（二）用法用量

口服給藥，每天的用藥時(shí)間盡量固定。完整吞服整片藥物，不咀嚼或打碎。推薦劑量為每次8mg（2片4mg的片劑），每日一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

（三）延誤或漏服

如果患者漏服一劑本品超過12小時(shí)，應(yīng)跳過漏服劑量，在下次計(jì)劃服藥時(shí)間按規(guī)定劑量服用。如果患者服藥后嘔吐，不宜補(bǔ)服。

（四）特殊人群用藥

●老年患者：未觀察到年齡≥65歲患者與18-64歲患者在安全性和有效性方面的差異，無需因年齡調(diào)整劑量，但需注意老年患者可能合并其他基礎(chǔ)疾病，用藥前需綜合評估。

●12歲以上兒童及青少年：可參考成人劑量8mg，每日一次。2歲至12歲兒童：目前尚未正式獲批，但諾誠健華已提交佐來曲替尼口崩片用于該年齡段的優(yōu)先審評申請，擬納入適應(yīng)證。若獲批，推薦劑量為每日一次7.2mg/平方米體表面積，具體需根據(jù)兒童體表面積計(jì)算。2歲以下兒童：安全性和有效性尚未確立。

●肝功能不全：輕度肝功能不全患者不建議調(diào)整劑量。尚無中度、重度肝功能不全患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

●腎功能不全：輕度腎功能不全患者不建議調(diào)整劑量。中度腎功能不全患者在使用本品時(shí)，需密切關(guān)注不良反應(yīng)。尚無重度腎功能不全患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

●孕婦及哺乳期婦女：孕婦建議避免在妊娠期間使用本品。哺乳期婦女建議母親在本品治療期間停止哺乳。

四、安全性管理

（一）安全性特征總結(jié)

最常見的不良反應(yīng)（≥20%）為貧血、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和體重增加。報(bào)告的多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為1級或2級。

嚴(yán)重程度為3級及以上的常見不良反應(yīng)（≥1%）包括體重增加（7.4%）、頭暈（2.2%）、貧血（2.2%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶升高（2.2%）和肌酸磷酸激酶升高（1.8%）。嚴(yán)重的不良反應(yīng)中除天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、疲勞和貧血在2例（0.7%）患者中發(fā)生以外，其余均在1例（0.4%）患者中發(fā)生。因不良反應(yīng)永久停藥僅 1 例（0.4 %）。

（二）特定不良反應(yīng)管理

●神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)

在服用佐來曲替尼的患者中觀察到的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要有頭暈、感覺異常和味覺倒錯(cuò)。應(yīng)根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度和持續(xù)性決定是否暫停使用本品、降低劑量還是永久停止佐來曲替尼的治療。

佐來曲替尼可能影響駕駛和操縱機(jī)器的能力。應(yīng)告知患者，如在治療期間出現(xiàn)認(rèn)知不良反應(yīng)、暈厥、頭暈、疲乏時(shí)應(yīng)避免駕駛和使用機(jī)器，直至癥狀消退。

●骨折

在使用佐來曲替尼的患者中，一些骨折事件發(fā)生在跌倒或疾病累及部位遭受其他外傷的情況下?；颊咝璨扇☆A(yù)防跌倒的措施，降低外傷風(fēng)險(xiǎn)。需及時(shí)評價(jià)患者的骨折體征或癥狀（例如疼痛、運(yùn)動(dòng)變化、畸形）。對骨折風(fēng)險(xiǎn)較高的患者（如存在骨質(zhì)疏松、既往骨折病史、快速生長發(fā)育期等情況），建議在臨床醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行鈣劑和維生素D的補(bǔ)充。

（三）劑量調(diào)整策略

若出現(xiàn) 3–4 級不良反應(yīng)：

●首次出現(xiàn)：停藥至緩解至 ≤1 級或基線，恢復(fù)用藥，劑量為 8 mg QD

●第二次出現(xiàn)：減量至 4 mg QD

●第三次出現(xiàn)：永久停藥

●停藥4周內(nèi)未緩解：永久停藥

五、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）與藥物相互作用

（一）PK 特征（成人）

劑量遞增：1-12 mg QD，暴露基本呈劑量比例增加

表1 連續(xù)15天給藥PK參數(shù)

（二）代謝途徑及藥物相互作用

佐來曲替尼主要通過 CYP3A4 代謝，是 CYP3A4 底物。

表2 CYP3A抑制劑/誘導(dǎo)劑對佐來曲替尼的影響

●體外研究表明，佐來曲替尼可能會誘導(dǎo)CYP3A和CYP2B6的基因表達(dá)，未見對CYP3A和CYP2B6的酶活性影響。

●在體外研究中觀察到佐來曲替尼對OATP1B1有較弱的潛在抑制作用。

六、結(jié)語

佐來曲替尼的成功獲批，標(biāo)志著中國原研創(chuàng)新藥在泛癌種精準(zhǔn)治療領(lǐng)域邁出關(guān)鍵一步。它憑借高緩解率、快速起效和可控安全性，將“異病同治”的精準(zhǔn)抗癌理念推向新高度。隨著其臨床應(yīng)用不斷拓展，不僅為NTRK基因融合腫瘤患者帶來全新選擇，更為第一代藥物耐藥患者重新點(diǎn)燃生命希望，推動(dòng)中國乃至全球相關(guān)診療水平不斷提升。

參考文獻(xiàn)：（可上下滑動(dòng)查看）

[1] 齊長松,董坤,袁家佳,等.NTRK基因融合的檢測及TRK抑制劑研究進(jìn)展[J].腫瘤綜合治療電子雜志, 2022(002):008.D

[2] Cocco E, Scaltriti M, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018. 15(12): 731-747.

[3] Drilon A. TRK inhibitors in TRK fusion-positive cancers[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(Suppl 8): viii23-viii30.

[4] Cui Z, Wu X, Chen J, et al. From genomic spectrum of NTRK genes to adverse effects of its inhibitors, a comprehensive genome-based and real-world pharmacovigilance analysis[J]. Frontiers in Pharmacology, 2024, 15: 1329409.

[5] Roa P, Foglizzo V, Harada G, et al. Zurletrectinib is a next-generation TRK inhibitor with strong intracranial activity against NTRK fusion-positive tumours with on-target resistance to first-generation agents. Br J Cancer. 2024. 131(3): 601-610.

[6] 佐來曲替尼說明書

本內(nèi)容來自于海南國際醫(yī)藥創(chuàng)新聯(lián)合基金會的「藥學(xué)新處方項(xiàng)目」

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