撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在禁食期間，肝細(xì)胞通過糖原分解和糖異生來生成葡萄糖；然而，在進(jìn)食后，通過激活胰島素信號(hào)通路，這一代謝過程會(huì)停止。胰島素通過糖原合酶促進(jìn)食物中的葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖原，并通過脂肪生成促進(jìn)脂肪酸的生成，從而抑制肝臟葡萄糖生成（HGP），維持全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)。

一旦肝細(xì)胞對胰島素失去敏感性，即出現(xiàn)肝臟胰島素抵抗（Hepatic Insulin Resistance,HIR），它們就不能將外源性葡萄糖合成糖原，甚至還會(huì)產(chǎn)生內(nèi)源性葡萄糖，從而抑制糖原生成，但會(huì)激活糖異生。這種雙重失調(diào)是肝臟內(nèi)脂肪變性的顯著特征，并且是代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝疾?。∕AFLD）、2 型糖尿?。═2D）以及心血管并發(fā)癥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。盡管 HIR 具有重要的臨床意義，但對于其底層分子機(jī)制，目前仍不清楚。

2026 年 4 月 2 日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波團(tuán)隊(duì)（助理研究員陳潔、博士后劉卓航、博士生姜懿珅、江蘇省人民醫(yī)院副主任醫(yī)師古鑒為論文共同第一作者），在Nature Metabolism期刊發(fā)表了題為：Revitalizing p-GSK-3β via cysteine sulfenylation promotes hepatic insulin resistance by differentially regulating glycogenesis and gluconeogenesis的研究論文。

該研究揭示了活性氧（ROS）通過次磺酸化修飾重新激活因磷酸化而失活的p-GSK-3β，從而獨(dú)立于胰島素信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)肝臟胰島素抵抗的核心機(jī)制，為 2 型糖尿病防治提供了全新靶點(diǎn)。

肝臟胰島素抵抗（HIR）在脂肪肝、糖尿病和心血管疾病的發(fā)展中所發(fā)揮的重要作用已為人熟知，但其分子基礎(chǔ)仍不清楚，這限制了針對性開發(fā)治療策略。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在肝臟胰島素抵抗（HIR）狀態(tài)下，肝細(xì)胞的活性氧（ROS）水平升高，原本因磷酸化而處于胰島素信號(hào)失活狀態(tài)的磷酸化糖原合酶激酶-3β（p-GSK-3β）被 ROS 在第 178 位半胱氨酸（Cys178）位點(diǎn)進(jìn)行次磺酸化修飾（SH 變?yōu)?SOH），得以重新激活，從而導(dǎo)致糖原生成終止和糖異生啟動(dòng)，而這是肝臟胰島素抵抗（HIR）的兩個(gè)顯著特征。

從機(jī)制上來說，被次磺酸化修飾或“氧化激活”的 p-GSK-3β 獲得了磷酸化肝糖原合酶的酶活性，能夠直接磷酸化肝糖原合酶 GYS2，從而阻止糖原生成；同時(shí)，它還能進(jìn)一步磷酸化被胰島素抑制的 FoxO1，釋放其轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)糖異生酶的表達(dá)，從而將非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟?。這樣依賴，肝臟不僅無法將外周血中的葡萄糖儲(chǔ)存為糖原，反而向外周血釋放葡萄糖，造成血糖升高。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明，上述機(jī)制在小鼠糖尿病模型，2 型糖尿病及脂肪肝病人的肝組織，以及人肝臟類器官中均得以保留，揭示了肝細(xì)胞過多產(chǎn)生的 ROS 是胰島素抵抗的元兇。隨著科技的進(jìn)步，大量人工合成化合物經(jīng)口腸進(jìn)入肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，不可避免地導(dǎo)致ROS生成。這一底層邏輯的揭示對糖尿病的早防早治具有重要意義，為新型糖尿病藥物研發(fā)提供了理論指導(dǎo)。

ROS-p-GSK-3β 驅(qū)動(dòng)肝臟胰島素抵抗機(jī)制示意圖

總的來說，這項(xiàng)研究闡明了肝臟胰島素抵抗（HIR）形成的分子機(jī)制，并為通過靶向次磺酸化或“氧化激活”的 p-GSK-3β 來對抗 HIR 提供了潛在新策略。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s42255-026-01507-x