腎細(xì)胞癌（ R enal C ell C arcinoma ， RCC ）是泌尿系統(tǒng)常見惡性腫瘤，其中透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ C lear C ell RCC ， ccRCC ）占絕大多數(shù)【1】。在遺傳型與散發(fā)型 ccRCC 中， VHL （ V on Hippel–Lindau ）抑癌基因雙等位失活是關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)事件之一，可造成 “ 假性缺氧 ” 并持續(xù)穩(wěn)定 HIF-2α （ H ypoxia-inducible F actor-2α ）主導(dǎo)的致癌轉(zhuǎn)錄程序，從而推動(dòng)血管生成、細(xì)胞增殖與代謝重塑【2】。圍繞該通路開發(fā)的 HIF-2α 抑制劑貝組替凡已進(jìn)入臨床應(yīng)用；在既往接受系統(tǒng)治療的晚期 / 轉(zhuǎn)移性 RCC 人群中，其客觀緩解率總體約在 20%–25% 區(qū)間【3】。因此，圍繞 HIF-2α 抑制劑的多種聯(lián)合方案（如與免疫檢查點(diǎn)抑制劑或酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)用）正在推進(jìn)臨床研究 （ NCT07187778 、 NCT07049926 ）【4, 5】，亟需進(jìn)一步明確 能夠?qū)崿F(xiàn) 機(jī)制互補(bǔ)的聯(lián)合 治療 策略。

ccRCC 同時(shí)也是典型的 “ 代謝腫瘤 ” 。 VHL 缺失不僅觸發(fā)轉(zhuǎn)錄重編程，也將細(xì)胞代謝推向更依賴糖酵解的狀態(tài)，并伴隨乳酸生成與積累【6】。由此引出一個(gè)重要問題： 糖酵解 偏好是否可以轉(zhuǎn)化為 促癌轉(zhuǎn)錄程序，并由此暴露可干預(yù)的代謝 偶聯(lián) 表觀脆性？

近日 ，北京大學(xué)龔侃/孫露洋團(tuán)隊(duì)聯(lián)合德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心張青團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy發(fā)表研究論文Glucocorticoids elevate clear cell renal cell carcinoma sensitivity to HIF-2α inhibitors by suppressing H4K12lactylation，揭示組蛋白H4K12乳?；?/strong>（ H4K12la ）是VHL缺失ccRCC中一個(gè)關(guān)鍵的“代謝—表觀遺傳”放大器，通過正反饋環(huán)路將乳酸積累轉(zhuǎn)化為持續(xù)增強(qiáng)的促癌轉(zhuǎn)錄信號(hào)，驅(qū)動(dòng)腎癌進(jìn)展；而糖皮質(zhì)激素（以地塞米松為代表）可抑制該環(huán)路，并進(jìn)一步增強(qiáng)HIF-2α抑制劑療效，為ccRCC提供了臨床可及的潛在聯(lián)合治療方案。

亮點(diǎn) 1 ｜臨床關(guān)聯(lián)： ccRCC 中 顯著升高 的 H4K12la 水平與患者不良預(yù)后相關(guān)

在多癌種組織芯片（ 14 種腫瘤， 90 對(duì)癌 / 癌旁）及 ccRCC 配對(duì)隊(duì)列（ 70 對(duì)散發(fā) 型及 2 9 對(duì) 遺傳 型 ）的免疫組化中， H4K12la 水平 在 ccRCC 中升高最為顯著；其 高 水平與更高 臨床 分期 、病理分級(jí) 及更差 預(yù)后 相關(guān)，提示 H4K12la 可作為 ccRCC 潛在預(yù)后標(biāo) 志 物。

亮點(diǎn) 2 ｜ 乳酸 “ 成癮 ” ： VHL 缺失驅(qū)動(dòng) H4K12la – PGK1 – 乳酸 正反饋 環(huán)路 ， 強(qiáng)化 糖酵解與促癌轉(zhuǎn)錄 程序

ATAC-seq 與 CUT&Tag 等組學(xué) 分析結(jié)果 顯示， VHL 缺失細(xì)胞 中 染色質(zhì) 可及性增加 ， 且 H4K12la 在啟動(dòng)子區(qū)域顯著富集， 促進(jìn) 糖酵解關(guān)鍵酶 PGK1 及腎譜系相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子 PAX8 等 ccRCC 關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄激活。機(jī)制上， PGK1 促進(jìn) 糖酵解 及 乳酸生成；乳酸 進(jìn)一步 促進(jìn) 靶基因啟動(dòng)子區(qū)的 H4K12la 水平升高及靶基因表達(dá) ，形成自我強(qiáng)化的 “H4K12la–PGK1– 乳酸 ” 正反饋環(huán)路， 強(qiáng)化糖酵解與促癌轉(zhuǎn)錄程序 。

亮點(diǎn) 3 ｜ 老藥新用 ：糖皮質(zhì)激素抑制 H4K12la 并增敏 HIF-2α 抑制劑

對(duì) 2,468 種 FDA 已批準(zhǔn)藥物的 藥物， 高內(nèi)涵篩選鑒定出多種糖皮質(zhì)激素可顯著降低 VHL 缺失腎癌細(xì)胞中的 H4K12la 水平，其中地塞米松效應(yīng)突出。 地塞米松 激活糖皮質(zhì)激素受體入核，結(jié)合糖酵解基因啟動(dòng)子并轉(zhuǎn)錄抑制糖酵解相關(guān)靶基因，進(jìn)而降低乳酸生成及 H4K12la 水平，從源頭打斷正反饋環(huán)路；在 小鼠體內(nèi)細(xì)胞系移植瘤（ CDX ）和患者來源移植瘤（ PDX ） 模型 中， DEX 與 HIF-2α 抑制劑貝組替凡（ Belzutifan ）聯(lián)用較單藥更顯著抑制腫瘤生長，提示聯(lián)合策略具有機(jī)制互補(bǔ)性與增敏潛力。

本研究的創(chuàng)新點(diǎn)在于將 ccRCC 中 “ 乳酸富集 ” 從代謝表型推進(jìn)為可操作的 表觀遺傳放大器與治療脆性。 乳酸不僅是代謝終產(chǎn)物，更可通過 H4K12la 這一組蛋白修飾將代謝狀態(tài) “ 寫入 ” 啟動(dòng)子染色質(zhì)，形成可自我維持的糖酵解轉(zhuǎn)錄正反饋，從而解釋 VHL 缺失 ccRCC 中糖酵解優(yōu)勢如何長期 持續(xù) 。與此同時(shí)，研究也重新定位 了 糖皮質(zhì)激素在腫瘤代謝 與 表觀遺傳交匯點(diǎn)的功能。除傳統(tǒng)抗炎 / 免疫調(diào)節(jié)維度外，糖皮質(zhì)激素從源頭降低乳酸并 抑 制 H4K12la ，進(jìn)而與 HIF-2α 抑制形成互補(bǔ)，為 VHL 缺失 ccRCC 提供一種臨床可及的聯(lián)合用藥策略。當(dāng)然，糖皮質(zhì)激素的免疫與代謝效應(yīng)具有情境依賴性，未 來仍需進(jìn)一步回答： 潛在高 獲益人群如何界定、最佳劑量 / 劑型 / 療程如何優(yōu)化、與免疫治療 的聯(lián)用 效應(yīng)如何評(píng)估等關(guān)鍵問題。

北京大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 孫露洋教授、北京大學(xué)第一醫(yī)院龔侃教授、德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心張青教授為通訊作者；北京大學(xué)第一醫(yī)院張克楠博士為第一作者，北京大學(xué)何林副研究員為共同第一兼共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02622-7

孫露洋教授團(tuán)隊(duì)主要從事 細(xì)胞微環(huán)境信號(hào)的表觀編譯與 干預(yù) 研究 ，團(tuán)隊(duì)詳情請(qǐng)見： https://sbms.bjmu.edu.cn/jsdw/bssds/Luyang_Sun.html 。本團(tuán)隊(duì)目前在招聘博士后與科研助理，歡迎推薦加盟 ，。

龔侃教授團(tuán)隊(duì) 長期致力于泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的罕見疑難病的診、防、治攻關(guān)研究 ，本團(tuán)隊(duì)目前在招聘博士后與科研人員，歡迎推薦加盟。

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參考文獻(xiàn)

1 Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J. Clin. 68 , 394-424 (2018).

2 Gossage, L., Eisen, T. & Maher, E. R. VHL, the story of a tumour suppressor gene.Nat. Rev. Cancer15 , 55-64 (2015).

3 Choueiri, T. K. et al. Inhibition of hypoxia-inducible factor-2alpha in renal cell carcinoma with belzutifan: a phase 1 trial and biomarker analysis.Nat. Med.27 , 802-805 (2021).

4 Choueiri, T. K. et al. Belzutifan plus cabozantinib as first-line treatment for patients with advanced clear-cell renal cell carcinoma (LITESPARK-003): an open-label, single-arm, phase 2 study.Lancet Oncol. 26 , 64-73 (2025).

5 Suarez, C. et al. Novel pembrolizumab-based treatments as first-line therapy in advanced clear-cell renal cell carcinoma: substudy 03A of the open-label, umbrella platform, phase I/II KEYMAKER-U03 trial.Ann. Oncol.37 , 229-240 (2026).

6 Li, B. et al. Fructose-1,6-bisphosphatase opposes renal carcinoma progression.Nature513 , 251-255 (2014).

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