撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

纖維化是導致疾病和死亡的主要原因之一，疤痕也是纖維化的一種表現(xiàn)，是由于皮膚損傷后過度修復而形成的纖維化組織。皮膚上的疤痕不僅影響功能，還會造成顯著的心理社會壓力。然而，目前還沒有任何臨床方法能夠完全預防或逆轉纖維化過程，這凸顯了該領域研究的緊迫性和巨大需求。

值得注意的是，身體不同部位的傷口愈合結果并不相同，例如，面部傷口的愈合傾向于再生（疤痕少、愈合快），而軀干和四肢的傷口則傾向于纖維化（疤痕明顯，增生性疤痕風險高）。然而，這種差異背后的具體機制目前尚不清楚，破解這種差異機制，有望帶來廣譜抗纖維化療法，讓身體各部位的傷口實現(xiàn)“近乎無疤”的愈合。

近日，斯坦福大學醫(yī)學院的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell上發(fā)表了題為：Fibroblasts of disparate developmental origins harbor anatomically variant scarring potential 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，皮膚中的“修復者”——成纖維細胞，其“工作結果”（形成疤痕的程度）竟由胚胎時期的出身決定。面部皮膚成纖維細胞源自神經(jīng)嵴，其自帶“抗疤痕”光環(huán)，研究團隊進一步揭示了其抗疤痕的“ROBO2 → EID1 → EP300”信號軸，而調(diào)控這個信號軸，能夠讓容易留疤的背部皮膚的傷口像面部皮膚傷口一樣更好地愈合。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 神經(jīng)嵴來源的面部皮膚的疤痕少于中胚層來源的背部皮膚的疤痕；

• 面部成纖維細胞 Robo2 和 Eid1 基因表達水平高于背部成纖維細胞；

• ROBO2 和 EID1 通過抑制 EP300 來抑制促纖維化基因的轉錄；

• 調(diào)控這一通路可促進易形成疤痕部位出現(xiàn)類似面部的纖維化減輕現(xiàn)象。

命運的分野：始于胚胎的“出身論”

皮膚看似一體，但其下的“基建隊伍”來源各異。例如，面部皮膚的成纖維細胞，主要來源于顱神經(jīng)嵴（一種多能的、干細胞樣的細胞群體）。而背部、腹部和頭皮的成纖維細胞，則分別來源于體節(jié)中胚層、側板中胚層和頭部中胚層。這種“胚胎起源”的差異，為細胞埋下了不同的“身份記憶”。

在這項新研究中，研究團隊通過在小鼠上創(chuàng)建面部、頭皮、腹部和背部四個位點的傷口模型，結果顯示：神經(jīng)嵴來源的面部成纖維細胞，其促纖維化（即留下疤痕）的潛力天生就更低。

核心機制：“沉默”的抗疤痕通路

那么，這種與生俱來的優(yōu)勢是如何實現(xiàn)的？研究團隊揭示了三個關鍵分子：ROBO2、EID1和EP300。

• 發(fā)現(xiàn)關鍵標記物：通過單細胞測序等技術，研究團隊發(fā)現(xiàn)面部皮膚成纖維細胞高表達一種名為ROBO2的受體，它是定義面部“低疤痕潛力”成纖維細胞群的關鍵標志物。

• 鎖定核心開關：ROBO2 如何發(fā)揮作用？研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，其激活了下游的 EID1 蛋白，而 EID1 的工作是抑制一個名叫 EP300 的“活躍因子”（組蛋白乙酰轉移酶家族成員）。

• “沉默”帶來完美愈合：EP300 的組蛋白乙酰轉移酶活性被抑制后，細胞染色質會保持一種更為“沉默”的狀態(tài)，許多促纖維化基因（例如那些編碼膠原蛋白的基因）的表達被壓制。因此，面部傷口愈合時，膠原沉積更有序、更少，疤痕自然就淡。

簡單來說，面部細胞通過 “ROBO2 → EID1 → EP300” 這條信號軸，主動抑制了“促疤痕程序”，實現(xiàn)了更傾向于再生（而不是纖維化）的愈合。

改寫命運：從“發(fā)現(xiàn)”到“操控”的飛躍

最重要的是，這項研究不僅發(fā)現(xiàn)了不同部位皮膚愈合結果差異的原因，還成功進行了“改寫”。

基因操控驗證：在動物實驗中，研究團隊在背部皮膚成纖維細胞中過表達 Robo2 或 Eid1 基因，再將它們移植到背部傷口。結果，這些原本易留疤的傷口，在愈合后疤痕顯著減少，甚至出現(xiàn)了原本愈合后不會長出的毛囊，呈現(xiàn)出了“面部愈合”的特征。

藥物實現(xiàn)轉化：更具臨床潛力的是，研究團隊測試了一種小分子藥物 I-CBP112（一種 EP300 抑制劑）。僅僅在傷口局部注射一劑，就能有效抑制 EP300 的活性，成功誘導背部傷口像面部傷口一樣愈合——疤痕寬度減小、膠原結構更優(yōu)、疤痕標記物表達下降。

這意味著，通過藥物模擬面部細胞天然的 EP300 抑制機制，就能夠讓原本容易留疤的皮膚細胞像面部細胞那樣工作。

從小鼠到人類：普適的規(guī)律

這一發(fā)現(xiàn)是否適用于人類？研究團隊給出了肯定的線索。

對人類皮膚樣本的分析顯示，與人類背部皮膚相比，人類面部皮膚（無論是未受傷還是已有疤痕）中，ROBO2 和 EID1 蛋白的水平確實顯著更高。這與小鼠模型中的發(fā)現(xiàn)一致。此外，分析還發(fā)現(xiàn)，具有強大無疤痕愈合能力的人類胎兒皮膚成纖維細胞，也高表達 SLIT2-ROBO2 信號通路成員。

這些證據(jù)共同表明，ROBO2-EID1-EP300 信號軸在調(diào)控疤痕形成中的關鍵作用，可能是從小鼠到人類保守的機制。

展望：通向無疤未來的新療法

這項研究從根本上改變了我們對疤痕的理解：疤痕形成并非不可改變的宿命，而是由細胞內(nèi)特定的、可調(diào)控的信號通路所決定。

它揭示了靶向 EP300 等表觀遺傳調(diào)控因子，可能是開發(fā)新型抗纖維化療法的極具前景的方向。未來，基于這些原理開發(fā)的藥物，或許不僅能讓手術切口、燒傷、創(chuàng)傷愈合得更好看，也為治療病理性疤痕乃至其他器官的纖維化疾病，提供了全新思路。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01427-8