文獻(xiàn)題目：Rationale for multi-epitope TGFβ vaccination in pancreatic cancer: evidence from immunologic and clinical correlates（胰腺癌多表位TGFβ疫苗接種的理論依據(jù)：免疫學(xué)與臨床相關(guān)性的證據(jù)）

發(fā)表期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy

發(fā)表時(shí)間：2026年3月24日（在線發(fā)表）

研究團(tuán)隊(duì)：丹麥哥本哈根大學(xué)醫(yī)院國(guó)家癌癥免疫治療中心

主要研究結(jié)果：研究確定了多個(gè)具有高度免疫原性的TGFβ衍生表位（TGFβ-15, -33, -38），并證實(shí)PDAC患者體內(nèi)存在針對(duì)這些表位的自發(fā)性T細(xì)胞反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)具有高頻率TGFβ-33特異性T細(xì)胞的患者，在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）聯(lián)合放療后表現(xiàn)出更佳的臨床預(yù)后。特別是，針對(duì)多個(gè)TGFβ表位均有反應(yīng)的患者，其總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)。此外，研究成功開(kāi)發(fā)了一種編碼多個(gè)TGFβ表位的單mRNA構(gòu)建體，證明了多表位mRNA疫苗激活多種特異性T細(xì)胞的潛力。

研究背景

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）因其極低的生存率和極強(qiáng)的治療耐受性被稱為“癌王”。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在多種腫瘤中取得了革命性進(jìn)展，但在胰腺癌中卻收效甚微，主要?dú)w因于其高度免疫抑制且纖維化的腫瘤微環(huán)境（TME）。在這一環(huán)境中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGFβ）扮演了關(guān)鍵角色。它不僅由癌細(xì)胞和癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）大量分泌，促進(jìn)腫瘤纖維化和轉(zhuǎn)移，還能直接阻斷T細(xì)胞的浸潤(rùn)與功能，使腫瘤呈現(xiàn)“冷”表型?，F(xiàn)有的TGFβ靶向療法（如單抗或受體抑制劑）療效有限且存在毒性。因此，開(kāi)發(fā)能夠激活抗調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、直接消除分泌TGFβ的免疫抑制細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)疫苗（IMVs），成為將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷蹦[瘤、協(xié)同增強(qiáng)免疫治療效果的創(chuàng)新策略。

核心內(nèi)容詳解

（一）TGFβ衍生表位的免疫原性篩選與特征分析

研究對(duì)象與方法：研究人員首先利用覆蓋TGFβ全長(zhǎng)序列的38個(gè)重疊20聚體肽庫(kù)，對(duì)31名健康獻(xiàn)血者（HD）進(jìn)行體外IFNγ ELISPOT篩查。隨后，隨機(jī)選取14名來(lái)自TRIPLE-R臨床試驗(yàn)的PDAC患者，驗(yàn)證這些表位在真實(shí)患者群體中的免疫活性。實(shí)驗(yàn)通過(guò)12-14天的肽刺激誘導(dǎo)T細(xì)胞擴(kuò)增，再進(jìn)行二次刺激檢測(cè)細(xì)胞因子分泌。

研究結(jié)果：在健康獻(xiàn)血者中，TGFβ-15、TGFβ-33和TGFβ-38顯示出極高的反應(yīng)頻率。數(shù)據(jù)顯示，TGFβ-15與TGFβ-33在HD隊(duì)列中的反應(yīng)強(qiáng)度存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在PDAC患者隊(duì)列中，這三個(gè)表位同樣能誘導(dǎo)強(qiáng)烈的IFNγ產(chǎn)生。值得注意的是，盡管未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著，但TGFβ-33在患者中表現(xiàn)出更強(qiáng)且更頻繁的反應(yīng)趨勢(shì)。細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子染色（ICS）進(jìn)一步揭示，這些反應(yīng)主要由CD4+ T細(xì)胞介導(dǎo)，但在部分獻(xiàn)血者中也檢測(cè)到了針對(duì)TGFβ-33的CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)小結(jié)：本部分實(shí)驗(yàn)成功驗(yàn)證了TGFβ分子中存在多個(gè)高效免疫原性區(qū)段，其中TGFβ-33被確定為患者體內(nèi)最活躍的表位之一。這為開(kāi)發(fā)多表位疫苗奠定了候選序列基礎(chǔ)。

（二）循環(huán)TGFβ-33特異性記憶T細(xì)胞的鑒定

研究對(duì)象與方法：為了探究TGFβ特異性T細(xì)胞是否在體內(nèi)已被激活并形成長(zhǎng)期免疫保護(hù)，研究者使用磁珠分選技術(shù)（MACS）從HD和患者的PBMC中分揀出高純度的CD4+CD45RO+記憶T細(xì)胞。通過(guò)與脈沖了相應(yīng)肽段的自體單核細(xì)胞共培養(yǎng)12天，觀察其增殖與反應(yīng)能力。

研究結(jié)果：ELISPOT和ICS結(jié)果均顯示，無(wú)論是健康人還是胰腺癌患者，其體內(nèi)均存在能識(shí)別TGFβ-33的記憶T細(xì)胞。有趣的是，在ICS分析中，從患者體內(nèi)富集的記憶T細(xì)胞反應(yīng)強(qiáng)度明顯高于健康獻(xiàn)血者。

實(shí)驗(yàn)小結(jié)：胰腺癌患者體內(nèi)更強(qiáng)的記憶T細(xì)胞反應(yīng)可能反映了腫瘤微環(huán)境中TGFβ的過(guò)度表達(dá)對(duì)免疫系統(tǒng)的持續(xù)刺激。這一發(fā)現(xiàn)證明了利用疫苗進(jìn)一步擴(kuò)增這些預(yù)存免疫力的可行性。

（三）基線TGFβ免疫反應(yīng)與胰腺癌患者臨床獲益的相關(guān)性

研究對(duì)象與方法：研究團(tuán)隊(duì)對(duì)27名接受放療聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑治療的PDAC患者進(jìn)行了前瞻性分析。根據(jù)治療效果，患者被分為臨床獲益組（PR或SD，15人）和進(jìn)展組（PD，12人）。利用ELISPOT檢測(cè)患者基線（治療前）對(duì)TGFβ-33和TGFβ-15的T細(xì)胞反應(yīng)水平。

研究結(jié)果：臨床獲益組患者的基線TGFβ-33反應(yīng)水平顯著高于進(jìn)展組。Kaplan-Meier生存曲線顯示，基線TGFβ-33反應(yīng)高于中位數(shù)的患者，其總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)。更具突破性的是，當(dāng)同時(shí)評(píng)估TGFβ-15和TGFβ-33的反應(yīng)時(shí)，對(duì)兩種表位均有強(qiáng)烈反應(yīng)的患者預(yù)后最佳，而僅對(duì)一種或無(wú)反應(yīng)的患者生存期較短。

實(shí)驗(yàn)小結(jié)：數(shù)據(jù)有力證明了多表位T細(xì)胞反應(yīng)是預(yù)測(cè)胰腺癌免疫治療成功的關(guān)鍵生物標(biāo)志物。相比單一表位，多表位免疫激活與更顯著的生存獲益直接相關(guān)。

（四）特異性T細(xì)胞對(duì)TGFβ高表達(dá)靶細(xì)胞的識(shí)別機(jī)制

研究對(duì)象與方法：研究者利用快速擴(kuò)增方案（REP）建立了多組特異性T細(xì)胞系，并測(cè)試其對(duì)自體樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）及惡性髓系細(xì)胞系THP-1的識(shí)別能力。為證明蛋白依賴性，實(shí)驗(yàn)采用了siRNA介導(dǎo)的TGFβ敲低技術(shù)和重組蛋白誘導(dǎo)的高表達(dá)模型。

研究結(jié)果：特異性CD4+ T細(xì)胞不僅能識(shí)別肽脈沖的DCs，還能上調(diào)顆粒酶B和顆粒溶素等細(xì)胞毒性分子的表達(dá)。在針對(duì)THP-1的實(shí)驗(yàn)中，敲低TGFβ顯著降低了T細(xì)胞的激活，而外源TGFβ處理增強(qiáng)了識(shí)別。值得注意的是，盡管敲低TGFβ會(huì)意外增加HLA-II分子的表面表達(dá)，但T細(xì)胞激活依然下降，這確證了識(shí)別過(guò)程是由TGFβ抗原豐度驅(qū)動(dòng)的，而非受限于抗原呈遞機(jī)器。

實(shí)驗(yàn)小結(jié)：實(shí)驗(yàn)從分子水平證實(shí)了這些特異性T細(xì)胞能夠精準(zhǔn)識(shí)別并靶向自然表達(dá)或過(guò)度表達(dá)TGFβ的細(xì)胞，具備直接攻擊腫瘤微環(huán)境內(nèi)抑制性成分的潛力。

（五）多表位mRNA疫苗構(gòu)建體的有效性驗(yàn)證

研究對(duì)象與方法：研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)名為T(mén)GFβ-ALL的質(zhì)粒，編碼包含TGFβ-02、-15、-33和-38四個(gè)序列的復(fù)合表位區(qū)。通過(guò)體外轉(zhuǎn)錄合成mRNA，并將其轉(zhuǎn)染至自體DCs中，觀察其能否同時(shí)激活四種不同特異性的T細(xì)胞克隆。

研究結(jié)果：轉(zhuǎn)染了多表位mRNA的DCs能夠成功加工并呈遞所有包含的表位。與對(duì)照組相比，共培養(yǎng)導(dǎo)致了四種特異性CD4+ T細(xì)胞群體的顯著激活，表現(xiàn)為T(mén)NFα和CD107a的高表達(dá)。盡管不同表位誘導(dǎo)的反應(yīng)強(qiáng)度有所差異，但單一mRNA構(gòu)建體確實(shí)實(shí)現(xiàn)了多靶點(diǎn)免疫激活。

實(shí)驗(yàn)小結(jié)：這一結(jié)果驗(yàn)證了mRNA平臺(tái)在多表位疫苗遞送中的優(yōu)越性，證明了單個(gè)構(gòu)建體即可誘導(dǎo)廣泛的抗腫瘤免疫反應(yīng)，為臨床轉(zhuǎn)化提供了直接證據(jù)。

小結(jié)

本研究深入探討了多表位TGFβ免疫調(diào)節(jié)疫苗在胰腺癌治療中的理論基礎(chǔ)。研究不僅確定了TGFβ衍生肽在PDAC患者中的高度免疫原性，還揭示了預(yù)存的多表位T細(xì)胞反應(yīng)與臨床免疫治療獲益及生存期延長(zhǎng)顯著相關(guān)。通過(guò)成功構(gòu)建多表位mRNA疫苗并驗(yàn)證其功能，研究證明了該策略在重塑“冷”腫瘤微環(huán)境方面的巨大潛力。這種多表位策略能夠同時(shí)激活針對(duì)腫瘤細(xì)胞及免疫抑制細(xì)胞的攻擊，為改善胰腺癌等難治性腫瘤的免疫治療效果提供了極具前景的新路徑。

參考文獻(xiàn)

[1] Ruders JH, Ahmad SM, Mortensen REJ, Met ?, Byrdal M, Chen IM, Theile S, Holmstr?m MO, Andersen MH. Rationale for multi-epitope TGFβ vaccination in pancreatic cancer: evidence from immunologic and clinical correlates. Signal Transduct Target Ther. 2026 Mar 24;11(1):107.

注：本文僅作為醫(yī)療健康領(lǐng)域前沿進(jìn)展分享， 非 治 療 方 案 推 薦。

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撰寫(xiě)| RNA星球

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice