導語

從 DNA 序列預測功能基因組學數(shù)據(jù)的深度學習模型，是解析遺傳（基因）調控密碼的強大工具?，F(xiàn)有方法需要在輸入序列長度與預測分辨率之間進行權衡，從而限制了其適用模態(tài)范圍和預測性能。這篇2026年1月發(fā)表于Nature的文章提出AlphaGenome—— 一種統(tǒng)一的 DNA 序列模型，它以 1?Mb 的 DNA 序列為輸入，可在單堿基分辨率水平預測數(shù)千條功能基因組學軌跡，覆蓋多種模態(tài)。這些模態(tài)包括：基因表達、轉錄起始、染色質可及性、組蛋白修飾、轉錄因子結合、染色質相互作用圖譜、剪接位點使用情況及剪接接點的坐標與強度。基于人類和小鼠基因組訓練的 AlphaGenome，在 26 項變異效應預測評估中，有 25 項達到或超過目前最先進的外部模型。該模型能夠同時精準評估所有模態(tài)下的變異效應，可準確復現(xiàn) TAL1 癌基因附近臨床相關變異的作用機制。為方便更廣泛的應用，我們提供了可從序列出發(fā)生成基因組軌跡及預測變異效應的工具套件。

關鍵詞：AlphaGenome，深度學習，功能基因組學，遺傳調控密碼（Genetic Regulatory Code），單堿基分辨率（Single-Base-Pair Resolution），多模態(tài)，變異效應預測（Variant Effect Prediction），基因表達

魏云初丨作者

趙思怡丨審校

論文題目：Advancing regulatory variant effect prediction with AlphaGenome 論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-10014-0 發(fā)表時間：2026年1月28日 論文來源：Nature

基因調控的“圣杯”：從序列到功能的預測

自人類基因組計劃完成以來，一個核心的生物學挑戰(zhàn)始終存在：我們擁有了完整的DNA序列“天書”。超過98%的人類基因組是非編碼區(qū)，它們如同基因世界的“暗物質”，復雜而難以解讀。近期，Google DeepMind團隊在Nature發(fā)表重磅研究，推出全新AI模型——AlphaGenome。它不僅能夠處理長達1 Mb的DNA序列，還能以單堿基分辨率，同時預測基因表達、剪接、染色質狀態(tài)等數(shù)千種功能圖譜，在絕大多數(shù)變異效應預測任務上達到目前最優(yōu)水平。這項技術或將為罕見病診斷、藥物靶點發(fā)現(xiàn)和合成生物學帶來新的可能。 近年來，深度學習為破解這一難題帶來曙光。"序列到功能"模型能夠從DNA序列直接預測染色質開放性、轉錄因子結合、基因表達量等多種分子表型。通過比較參考序列和變異序列的預測結果，這些模型就能推斷變異的分子效應。 然而，現(xiàn)有模型普遍面臨兩個難以調和的矛盾。首先是"長度"與"精度"的矛盾。像SpliceAI這類模型能以單堿基分辨率進行精準預測，但其關注的上下文窗口通常只有10 kb左右，容易遺漏遠端的調控元件。而Enformer、Borzoi等模型雖然能處理長達200-500 kb的序列，捕捉更廣闊的調控語境，輸出分辨率卻降低到32 bp或128 bp的區(qū)間，模糊了剪接位點等關鍵細節(jié)。其次是"廣度"與"深度"的矛盾。一些模型在各自擅長的單一領域表現(xiàn)出色，但無法提供變異影響的全面視圖；而現(xiàn)有的多模態(tài)模型雖然在通用性上更勝一籌，但在某些具體任務上又可能落后于專用模型。

AlphaGenome：統(tǒng)一框架下的“全能選手”

正是在這樣的背景下，Google DeepMind團隊推出了AlphaGenome，其核心設計理念可以概括為長序列、高精度和多模態(tài)三個關鍵詞，通過一個統(tǒng)一的框架來解決現(xiàn)有模型所面臨的矛盾。

我們可以把AlphaGenome理解成一個非常聰明的基因“偵探”，它解讀DNA長文的過程主要分三步：

第一步，輸入——閱讀長篇“基因小說”。DNA序列就像一本很長的書。過去的技術只能一次讀一個短句，很容易漏掉前后文的聯(lián)系。但AlphaGenome能一口氣讀完長達1百萬個字母的篇章。這個長度，足以覆蓋絕大部分基因調控的“遠距離對話”，為理解基因之間如何互相影響提供了充足的上下文。

第二步，模型結構——分工明確的“閱讀小組”。為了高效處理這本“長篇小說”，模型內部有一個巧妙的團隊分工：

• 卷積層：像一位專注的“詞匯學家”，負責掃描文本，找出關鍵的“詞語”和“短語”，也就是像轉錄因子結合位點這樣的局部模式。

• Transformer模塊：像一位宏觀的“劇作家”，負責理清前后章節(jié)的邏輯聯(lián)系，理解遠距離的“劇情”如何呼應。它擅長捕捉增強子如何遠程激活啟動子這類長程相互作用。

得益于底層的U型架構和并行計算策略，它在處理海量信息時，依然能精準到每一個“字母”（單堿基分辨率）。

第三步，輸出——預測11種不同的“閱讀筆記”。經過訓練，這個“閱讀小組”已經學習了人類和小鼠的數(shù)千個實驗數(shù)據(jù)。因此，它在讀完一段DNA序列后，能同時預測出11種不同的實驗結果，相當于一次性生成5,930種人類或1,128種小鼠的基因組圖譜。這些圖譜包括：基因的表達水平、RNA的剪接方式、染色質的開放狀態(tài)，甚至是DNA在三維空間里的折疊方式。

簡單來說，AlphaGenome就是一個能從海量DNA序列中，一次性解讀出多層次生物信息的強大工具。

整個訓練過程分為兩個階段：先使用4折交叉驗證訓練出具有強泛化能力的“教師”模型，再通過“知識蒸餾”將這些教師模型的“知識”濃縮到一個高效的“學生”模型中。這個經過蒸餾的學生模型不僅性能更強、更魯棒，還能在一次計算中完成對所有模態(tài)和細胞類型的預測，極大地便利了大規(guī)模變異效應分析。

圖 1 AlphaGenome 整體架構示意，圖中展示了 DeepMind 新一代基因組預測模型的核心設計：以1 Mb DNA 序列為輸入，通過跨設備序列并行化與類 U-Net 編解碼架構（編碼器 + Transformer 塔 + 解碼器）高效捕捉長距離調控信息；輸出覆蓋11 類功能基因組學模態(tài)，并根據(jù)任務特性提供從“單堿基（1 bp）到多尺度（128/2048 bp）”的精準分辨率。該架構首次實現(xiàn) “長序列輸入 — 精細分辨率輸出 — 多模態(tài)統(tǒng)一預測” 的協(xié)同，是功能基因組學領域的里程碑式突破。

性能驗證：全面超越，細節(jié)驚人

一個模型的設計再精巧，最終也要用性能說話。研究團隊設計了極其嚴苛的基準測試，將AlphaGenome與現(xiàn)有的頂尖模型進行了正面交鋒。

在基因組信號預測的多項測試中，AlphaGenome表現(xiàn)出了明顯優(yōu)勢：在24項評估任務中，它在22項上取得了最好成績。無論是預測基因表達，還是模擬染色質三維結構，抑或識別轉錄起始位點和染色質開放區(qū)域，它都優(yōu)于目前主流的模型。 AlphaGenome實現(xiàn)變異效應預測的范式突破，在25/26項任務中問鼎SOTA。 該模型的核心優(yōu)勢在于對基因調控“語法”的深度解碼能力。在剪接預測領域，它不再局限于定位剪接位點，而是能夠精準預測變異對剪接過程的影響，成功捕捉從外顯子跳躍到新剪接產物形成的完整致病鏈條。在基因表達調控上，它能以高達90%的準確率，判斷一個DNA變異究竟是“打開”還是“關閉”某個基因，并且其識別出的這類功能性變異的數(shù)量，是此前最佳模型的兩倍有余。這一能力對于解讀“致病基因在哪里”的全基因組關聯(lián)研究（GWAS）至關重要，因為它能為這些區(qū)域內的變異賦予一個明確的功能性方向。 模型在長程調控與機制可解釋性上也展現(xiàn)出卓越性能。 AlphaGenome在零樣本條件下，連接遠端“增強子”（相當于基因的遠程遙控器）與其目標基因的表現(xiàn)，即可比肩專門為此訓練的模型，證明其真正習得了三維空間下的長程調控邏輯。此外，在預測影響DNA“開放程度”或調控蛋白結合的變異時，其預測結果與實驗觀測高度一致；通過計算機模擬變異，研究人員能清晰地看到，預測效應大的變異往往破壞了或創(chuàng)建了關鍵調控蛋白的結合密碼，這為預測結果提供了直接、可驗證的分子機制解釋。

圖 2 AlphaGenome在基因表達層面的變異效應預測能力示意。該圖聚焦eQTL預測核心場景，清晰呈現(xiàn)模型對eQTL效應大小與方向的精準預測結果，以及在GWAS可信區(qū)間解讀、增強子-基因連接預測中的落地應用。其完整覆蓋從eQTL分子機制分析到復雜疾病關聯(lián)研究的表達調控鏈條，直觀體現(xiàn)了模型從基礎科研到臨床相關應用的轉化價值。

不止于預測：多模態(tài)視角下的機制解讀

AlphaGenome真正的強大之處，在于它能用一個統(tǒng)一的視角，看清整個調控網絡的全貌。研究團隊用一個經典的癌癥案例驗證了這一點：在T細胞急性淋巴細胞白血病中，TAL1癌基因附近有三個不同位置的突變——有的在基因上游，有的在內部，有的在下游。它們位置迥異，卻都導致了同一個結果：TAL1基因被異?！凹せ睢绷恕?當團隊在相關細胞上運行AlphaGenome時，模型就像一臺“時間回溯相機”，完整還原了這起基因調控案的作案全過程： 對于上游的那個突變，模型“看到”原本沉睡的DNA區(qū)域突然亮起了“激活”的指示燈——染色質變得開放，增強子標記出現(xiàn)，這意味著這里新生成了一個“遠程開關”。與此同時，TAL1基因本身的“活躍生產”標記顯著增強，而“靜默關閉”的抑制標記則隨之減弱。這些來自不同層面的變化，最終都匯聚到一個可觀測的結果上：TAL1基因的“產量”明顯增加了。 通過一次模型調用，AlphaGenome就提供了一條完整的證據(jù)鏈：它同時“觀測”了染色質狀態(tài)（DNA是封閉還是開放）、表觀修飾（哪些開關被按下），以及最終的基因表達（生產是否啟動），將三個位置迥異的突變如何通過不同路徑殊途同歸的過程，清晰地串聯(lián)了起來。后續(xù)的模擬分析進一步指出，那個上游突變很可能是在DNA上“畫”出了一個名為MYB的轉錄因子的“落腳點”，從而觸發(fā)了整個連鎖反應。

圖 3 AlphaGenome跨模態(tài)解讀TAL1癌基因變異效應示意。該圖聚焦T-ALL中TAL1癌基因激活場景，通過示意圖呈現(xiàn)三類非編碼突變位點分布，并以經典插入突變?yōu)槔敿氄故酒湓诙嗄B(tài)表觀修飾與表達水平上的REF-ALT變化。ISM分析揭示該突變引入MYB轉錄因子基序，多模態(tài)聚類熱圖進一步將致癌突變與對照突變在調控特征上明顯區(qū)分。通過整合多維度調控信號，該圖直觀揭示了非編碼突變驅動TAL1異常表達的分子機制，是本研究跨模態(tài)解讀能力的核心示例。

探索模型設計的“黑箱”：關鍵要素的消融研究

一個復雜的深度學習模型就像一個黑盒，其卓越性能究竟來源于哪些設計？研究團隊通過一系列的“消融實驗”來探究這個問題。

• 分辨率是關鍵：對于剪接、ATAC-seq這類需要精細定位的任務，1 bp的分辨率是不可或缺的。降低分辨率會直接導致性能下降。而對于染色質接觸圖譜或組蛋白修飾這類本身信號就較粗糙的任務，對分辨率的敏感度則較低。

• 長序列訓練至關重要：在1 Mb全長上訓練的模型，即使只在較短的序列上進行推斷，其表現(xiàn)也優(yōu)于或相當于那些用短序列訓練和評估的模型。這表明，在訓練階段接觸長序列上下文，能讓模型學習到更普適的調控語法。

• 蒸餾技術的價值：蒸餾技術能將多個“教師”模型的知識濃縮進一個“學生”模型中，使其性能接近甚至超過簡單的模型集成，但計算成本卻大大降低，是實現(xiàn)高效大規(guī)模應用的關鍵。

• 多模態(tài)學習的協(xié)同效應：雖然在單一任務（如預測可及性變異）上，僅用可及性數(shù)據(jù)訓練的模型表現(xiàn)不錯，但一個整合了所有模態(tài)的完全多模態(tài)模型，在絕大多數(shù)任務，特別是像eQTL預測這樣需要綜合多種調控線索的復雜任務上，表現(xiàn)更佳。這說明不同模態(tài)的數(shù)據(jù)之間存在協(xié)同效應，共同促進了模型對調控語言更深層次的理解。

圖7 AlphaGenome消融實驗結果總覽。圖中展示了模型核心設計要素的性能影響，系統(tǒng)呈現(xiàn)目標分辨率、序列長度、集成與蒸餾、多模態(tài)學習四大維度的實驗數(shù)據(jù)，直觀揭示各設計要素對基因組軌跡預測、變異效應預測性能的作用規(guī)律。通過量化分析明確關鍵優(yōu)化方向，是解讀模型性能優(yōu)勢來源的核心可視化支撐。

結論與展望：通往可編程基因組的新工具

AlphaGenome的出現(xiàn)，標志著我們向真正“讀懂”基因組邁出了堅實的一步。它提供了一個強大的統(tǒng)一框架，能夠從序列出發(fā)，以前所未有的廣度、深度和精度預測基因組的多樣功能，并在解讀致病性非編碼變異方面展現(xiàn)出了巨大的潛力。

當然，它并非終點。研究團隊也坦誠地指出了當前模型的局限性，例如對超遠端（>100 kb）調控的捕捉仍有提升空間，對非編碼基因的覆蓋不足，以及對個人基因組變異的預測仍是挑戰(zhàn)。未來的發(fā)展方向可能包括：整合更多樣的物種和單細胞數(shù)據(jù)，融入DNA語言模型，以及開發(fā)更完善的偏差校正方法。

盡管如此，AlphaGenome作為一款基礎性工具，其應用前景依然廣闊。在基礎生物學研究中，它可以作為計算機模擬實驗的引擎，快速生成假設，指導濕實驗的驗證。在罕見病診斷中，它的預測可以為那些意義不明的非編碼變異提供關鍵的功能證據(jù)。在生物技術領域，它有望用于理性設計具有特定功能的合成序列，如組織特異性增強子或治療性反義寡核苷酸。

正如研究團隊所言，AlphaGenome向著“破譯DNA序列中編碼的復雜細胞過程”這一宏大目標，提供了一個強大的新起點。它不僅是一個預測工具，更是一個幫助我們理解生命之書的新透鏡。

生命復雜性讀書會：

生命復雜系統(tǒng)的構成原理

在生物學中心法則的起點，基因作為生命復雜系統(tǒng)的遺傳信息載體，在生命周期內穩(wěn)定存在；而位于中心法則末端的蛋白質，其組織構成和時空變化的復雜性呈指數(shù)式增長。隨著分子生物學數(shù)十年來的突飛猛進，尤其是生命組學（基因組學、轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學等的集合）等領域的日新月異，當代生命科學臨近爆發(fā)的邊緣。如此海量的數(shù)據(jù)如何幫助我們揭示宇宙中最復雜的物質系統(tǒng)——“人體”的構成原理和設計原理？闡釋人類發(fā)育、衰老和重大疾病的發(fā)生機制？

集智俱樂部聯(lián)合西湖大學理學院及交叉科學中心講席教授湯雷翰，國家蛋白質科學中心（北京）副研究員常乘、李楊，香港浸會大學助理教授唐乾元，北京大學前沿交叉學科研究院研究員林一瀚，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心博士后唐詩婕，共同發(fā)起，從微觀細胞尺度、介觀組織器官尺度到宏觀人體尺度，梳理生命科學領域中的重要問題及重要數(shù)據(jù)，由生物學家提問，希望促進統(tǒng)計物理、機器學習方法研究者和生命科學研究者之間的深度交流，建立跨學科合作關系，激發(fā)新的研究思路和合作項目。讀書會目前共進行10期，現(xiàn)在報名參與讀書會可以加入讀書會社群，觀看視頻回放，解鎖完整讀書會權限。

詳情請見：

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