癌變從來(lái)不是一蹴而就的突變，而是一場(chǎng)循序漸進(jìn)的“惡變之旅”。其中，癌前病變向早期癌癥的轉(zhuǎn)變，更是整個(gè)癌變進(jìn)程里最關(guān)鍵、最不容錯(cuò)過(guò)的核心環(huán)節(jié)。這一節(jié)點(diǎn)直接關(guān)系臨床決策：對(duì)于癌前結(jié)節(jié)通常以隨訪監(jiān)測(cè)為主，而一旦確診為惡性腫瘤則需立即干預(yù)。因此，闡明該轉(zhuǎn)變過(guò)程的分子機(jī)制及其特征，對(duì)于實(shí)現(xiàn)癌癥的早期預(yù)防與精準(zhǔn)治療具有重要意義。

然而，既往研究多基于缺乏演化關(guān)聯(lián)的癌前病變與腫瘤樣本，通過(guò)統(tǒng)計(jì)推斷分析惡 性轉(zhuǎn) 變相關(guān)的遺傳及微環(huán)境變化，存在明顯局限。一方面，多數(shù)納入的癌前病變?nèi)狈?shí)際 癌變 潛力，參考價(jià)值有限；另一方面 ， 即便通過(guò)手術(shù)取得小體積腫瘤樣本 ， 此時(shí)癌細(xì)胞的惡性特征已經(jīng)完全成型，難以捕捉惡 性轉(zhuǎn) 變發(fā)生的極早期臨界狀態(tài)。此外 ， 腫瘤微環(huán)境是動(dòng)態(tài)變化的，用演化毫無(wú)關(guān)聯(lián)的樣本進(jìn)行分析，會(huì)大幅干擾判斷，無(wú)法準(zhǔn)確鎖定惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中微環(huán)境的真實(shí)變化規(guī)律。

相比之下，采用具有明確演化關(guān)聯(lián)的配對(duì)癌前與腫瘤樣本，才能為解析惡性轉(zhuǎn)變的機(jī)制提供確定性證據(jù) 。 其中，伴早期癌的“結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)節(jié)”型不典型增生結(jié)節(jié)（Dysplastic nodule,DN）是理想的研究對(duì)象。這類(lèi)病變能夠精準(zhǔn)定格惡 性轉(zhuǎn) 變的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，同時(shí) 捕捉 癌前與早期 癌 惡性特征，是界定驅(qū)動(dòng)惡 性轉(zhuǎn) 變的關(guān)鍵遺傳變異及微環(huán)境 改變 的理想載體。然而，該類(lèi)病變 在 臨床中極為罕見(jiàn)，由于惡性細(xì)胞增殖迅速，兩類(lèi)病灶共存的時(shí)間窗口極短， 這類(lèi) 樣本獲取難度極大，成為制約該領(lǐng)域研究的重要瓶頸。

2026年3月26日，分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心惠利健團(tuán)隊(duì)與 中國(guó)科學(xué)院營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李虹研究員以及中山醫(yī)院病理科紀(jì)元教授合作 在Cancer Cell上發(fā)表題為Molecular insights into early malignant transition of hepatocellular carcinoma的研究論文。為攻克人肝細(xì)胞癌（HCC）早期惡性 轉(zhuǎn)變 的分子機(jī)制這一科研難題，研究團(tuán)隊(duì)與國(guó)內(nèi)3家大型肝癌中心合作歷時(shí)9年深耕，從逾44000份FFPE人肝癌手術(shù)樣本中嚴(yán)格篩選，最終成功獲取17例珍貴的“結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)節(jié)”臨床樣本，為破解肝癌早期惡性轉(zhuǎn)變謎團(tuán)奠定了核心樣本基礎(chǔ)。研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)這批配對(duì)的高危不典型增生結(jié)節(jié)（Cancer-prone DN）及其內(nèi)部的極早期肝細(xì)胞癌（very early HCC,veHCC） ，開(kāi)展了系統(tǒng)性的基因組與免疫圖譜全景分析，取得一系列重要發(fā)現(xiàn)：82%的 cancer-prone DN存在TERT基因 變異 ，該 變異 并非惡變直接誘因，而是關(guān)鍵的“前置風(fēng)險(xiǎn)因素”；推動(dòng)肝癌 早期 惡 性轉(zhuǎn)變 的核心分子事件，可能并非傳統(tǒng)關(guān)注的單核苷酸突變（SNV），而是拷貝數(shù)變異（CNA）的持續(xù)累積。研究還發(fā)現(xiàn) cancer-prone DN多 呈現(xiàn) 免疫靜默的“免疫荒漠”表型，而43%的 ve HCC已呈現(xiàn)“ 炎癥型 伴隨免疫逃逸”的獨(dú)特表型?；诖耍?strong>團(tuán)隊(duì)首次提出肝癌早期惡性轉(zhuǎn)變的“雙演化路徑”，CNA主導(dǎo)型進(jìn)展和伴早期免疫逃逸的炎癥型進(jìn)展，明確了免疫治療在肝癌早期干預(yù)中的重大潛力，為深入解析肝癌早期惡性轉(zhuǎn)變機(jī)制、實(shí)現(xiàn)肝癌早篩早診與精準(zhǔn)干預(yù)提供了全新的分子理論支撐。

本研究中，團(tuán)隊(duì) 首先 從國(guó)內(nèi)3家大型肝癌中心的44714份FFPE人肝癌手術(shù)標(biāo)本中，嚴(yán)格篩選出17例“結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)節(jié)”型DN樣本，其內(nèi)均包含veHCC病灶，其中4例DN樣本各含2個(gè)獨(dú)立veHCC病灶，總計(jì)21個(gè)veHCC樣本。為全面解析肝癌早期惡性轉(zhuǎn)變的基因組、表達(dá)譜及免疫微環(huán)境變化，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)全部17例DN 、 21 例 veHCC及配對(duì)對(duì)照樣本，開(kāi)展全基因組測(cè)序、表達(dá)譜測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序與組織原位多色染色驗(yàn)證 。 全基因組測(cè)序結(jié)果證實(shí)，veHCC與配對(duì)DN存在明確演化關(guān)聯(lián)，研究團(tuán)隊(duì)將這類(lèi)具備 癌變 潛能的DN命名為 “ cancer-prone DN ”。 這批珍貴樣本為揭秘肝癌早期 惡性轉(zhuǎn)變 的分子與免疫機(jī)制奠定了核心基礎(chǔ)。

研究結(jié)果顯示，82%的 c ancer-prone DN存在TERT 激活變異 ，提示TERT異常是肝癌惡變的前置風(fēng)險(xiǎn)因素。 令人意外的是 ，veHCC的SNV負(fù)荷與配對(duì)DN無(wú)顯著差異，僅29%的veHCC積累了新的SNV 誘導(dǎo)的癌 癥功能基因（Cancer functional gene, C FG）變異 ，與 之形成鮮明對(duì)比的是，veHCC的CNA負(fù)荷較配對(duì)DN顯著升高，且83%的veHCC獲得了新的CNA 誘導(dǎo)的 CFG變異， 這些結(jié)果表明CNA而非SNV積累可能是驅(qū)動(dòng)肝癌早期惡性轉(zhuǎn)變的核心分子事件。

結(jié)合表達(dá)譜、空間轉(zhuǎn)錄組與原位多色染色分析，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了肝癌早期惡 性轉(zhuǎn)變 的免疫表型特征： c ancer-prone DN多呈現(xiàn)免疫靜默的“免疫荒漠”表型，促炎信號(hào)顯著下調(diào)，免疫與基質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)水平 很 低， 這與 肝癌起源于炎癥活躍微環(huán)境的傳統(tǒng)認(rèn)知 不符 。發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變后，43%的veHCC形成 “ 炎癥型伴免疫逃逸 ” 表型，免疫與基質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)顯著增多，同時(shí)啟動(dòng)多重免疫抑制程序 ；而 剩余veHCC則維持免疫靜默的非炎癥表型，且這類(lèi)非炎癥型veHCC的CNA負(fù)荷顯著高于炎癥型 ve HCC?；谏鲜龌蚪M與免疫圖譜數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)提出肝癌早期惡性轉(zhuǎn)變的 “ 雙演化路徑 ” ：一是CNA主導(dǎo)型進(jìn)展（高CNA負(fù)荷、低免疫浸潤(rùn)），二是伴早期免疫逃逸的炎癥型進(jìn)展（低CNA負(fù)荷、高免疫浸潤(rùn)伴免疫抑制）（圖1）。

圖1：肝癌早期惡性轉(zhuǎn)變的分子與免疫演化規(guī)律解析

綜上所述 ，本研究依托臨床極為稀缺的“結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)節(jié)”型配對(duì)DN與veHCC樣本，整合全基因組測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組、空間轉(zhuǎn)錄組及組織原位多色染色等多技術(shù)平臺(tái)，首次系統(tǒng)解析了肝癌極早期惡性轉(zhuǎn)變的分子驅(qū)動(dòng)機(jī)制與免疫微環(huán)境演化規(guī)律。研究不僅明確了CNA累積而非SNV是驅(qū)動(dòng)肝癌早期惡變的核心事件，鑒定出TERT異常為關(guān)鍵前置風(fēng)險(xiǎn)因素，更挑戰(zhàn)了肝癌起源于炎癥活躍微環(huán)境的傳統(tǒng)認(rèn)知，揭示了免疫靜默-免疫逃逸的動(dòng)態(tài)表型轉(zhuǎn)換，并提出肝癌早期惡變的雙演化路徑，為肝癌的早期預(yù)警及早期免疫干預(yù)策略開(kāi)發(fā)提供了全新的理論依據(jù)。

中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心章正濤博士，中國(guó)科學(xué)院營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李虹研究員與中山醫(yī)院病理科陳伶俐博士為該論文共同第一作者?；堇⊙芯繂T、李虹研究員以及中山醫(yī)院病理科紀(jì)元教授為該論文的共同通訊作者。該工作得到了分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心許琛琦、周金秋研究員，上海交通大學(xué)免疫所李兵教授，中科院生物物理所楊鵬遠(yuǎn)研究員，南開(kāi)大學(xué)劉林教授以及蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所李貴登研究員的指導(dǎo)和幫助。

溫馨提示：惠利健團(tuán)隊(duì)研究重點(diǎn)為細(xì)胞屬性轉(zhuǎn)換及其在組織再生中的作用和機(jī)制，長(zhǎng)期招聘副研究員和博士后，提供高水平的學(xué)術(shù)平臺(tái)和優(yōu)厚待遇，支持青年學(xué)者職業(yè)發(fā)展。

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制版人： 十一

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