近日，武漢大學(xué)中南醫(yī)院/復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“ETV4 Promotes Colorectal Cancer Progression by Reprogramming Asparagine Metabolism to Remodel the Stromal Microenvironment”，本研究確定ETV4是致癌信號(hào)傳導(dǎo)、代謝和基質(zhì)重塑的中心整合因子。在結(jié)直腸癌細(xì)胞中，肝細(xì)胞生長因子（HGF）/MET 信號(hào)通過 ERK1/2–p65 通路誘導(dǎo) ETV4。反過來，ETV4 直接激活 MET 和天冬酰胺合成酶（ASNS），形成一個(gè)正反饋回路，放大 MET 信號(hào)并提高細(xì)胞內(nèi)天冬酰胺（Asn）水平。而且，研究表明聯(lián)合抑制 HGF/MET 信號(hào)傳導(dǎo)和 Asn 代謝比單獨(dú)使用任何一種療法都具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性。這些數(shù)據(jù)共同勾勒出一條 HGF/MET → ETV4 → MET/ASNS → 天冬酰胺 → iCAFs 和 iCAF 樣 HSCs → HGF 通路，該通路將信號(hào)放大、代謝重編程和微環(huán)境調(diào)節(jié)聯(lián)系起來，并為晚期結(jié)直腸癌中聯(lián)合靶向 HGF/MET 和天冬酰胺通路的治療策略提供了理論依據(jù)。

結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移：腫瘤微環(huán)境與CAFs的“生態(tài)作用”

01

結(jié)直腸癌（CRC）患者死亡的主要原因是癌細(xì)胞向遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，尤其是肝臟。轉(zhuǎn)移性進(jìn)展并非僅僅由腫瘤內(nèi)在特性驅(qū)動(dòng)，而是取決于癌細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境（TME）之間的動(dòng)態(tài)相互作用。越來越多的證據(jù)支持一種基于生態(tài)系統(tǒng)的模型，其中包括癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）在內(nèi)的基質(zhì)成分會(huì)影響轉(zhuǎn)移性定植。在肝臟中，源自肝星狀細(xì)胞（HSCs）的 CAFs 與促轉(zhuǎn)移性微環(huán)境的形成有關(guān)，部分原因是其分泌的生長因子和炎癥介質(zhì)能夠支持腫瘤細(xì)胞的播種和擴(kuò)增。

聯(lián)合靶向HGF/MET信號(hào)和天冬氨酸代謝抑制結(jié)直腸癌生長和轉(zhuǎn)移

02

研究人員首先評估了該軸在人類結(jié)直腸癌（CRC）組織中的臨床相關(guān)性。組織微陣列（TMA）的免疫組化染色顯示，與相鄰正常組織相比，腫瘤中 ASNS 和 MET 顯著上調(diào)。此外，ETV4 的表達(dá)與 ASNS 和 MET 的表達(dá)之間存在顯著的正相關(guān)。一致地，在 ETV4 高表達(dá)的 CRC 組織中，腫瘤內(nèi)的天冬酰胺（Asn）水平顯著升高。

這些發(fā)現(xiàn)通過使用 ETV4 表達(dá)被人為操控的結(jié)直腸癌細(xì)胞的異種移植模型得到了驗(yàn)證，在該模型中，HCT116 細(xì)胞中 ETV4 敲低降低了 ASNS 和 MET 蛋白水平，而 DLD-1 細(xì)胞中 ETV4 過表達(dá)則提高了它們的表達(dá)水平。臨床病理分析顯示，ASNS 表達(dá)水平較高與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M1 期，p = 0.034）相關(guān)，而 MET 表達(dá)水平較高則顯示出與 M1 期相關(guān)性增強(qiáng)的明顯趨勢（p = 0.071）。與它們在腫瘤進(jìn)展中的作用一致，單細(xì)胞數(shù)據(jù)證實(shí) ASNS 和 MET 主要由惡性上皮細(xì)胞表達(dá)。

基于這一原理，研究人員在體內(nèi)評估了一種雙靶向策略。在使用過表達(dá) ETV4 的 DLD-1 細(xì)胞的皮下異種移植模型中，抗 MET 抗體奧那妥組單抗與天冬酰胺酶聯(lián)合治療顯著抑制了腫瘤生長，其效果優(yōu)于任何單一療法。在肝轉(zhuǎn)移模型中，聯(lián)合治療顯著減少了肝轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的數(shù)量，并降低了肝重與體重的比值?？傊?，這些結(jié)果表明，同時(shí)靶向 HGF/MET 和天冬酰胺代謝途徑是一種有效的治療策略，可破壞腫瘤內(nèi)在生長信號(hào)和轉(zhuǎn)移微環(huán)境，為晚期結(jié)直腸癌的治療提供了有前景的方法。

奧那單抗聯(lián)合甲硫氨酸阻斷及天冬酰胺（Asn）剝奪可抑制體內(nèi)結(jié)直腸癌（CRC）的生長和轉(zhuǎn)移

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516557

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