文 | 腦聲常談

正走在一條熟悉的下班路上，腦子里盤算著晚飯吃什么。突然，路邊一家從未注意過的小店飄出了你最愛吃的紅燒肉香味，或者你意外地在口袋里摸到了一張遺忘的百元大鈔。在那一瞬間，你的腳步輕快了，心情瞬間點亮，甚至忍不住哼起了歌。這種“突如其來的小確幸”讓大腦瞬間做出的積極反應(yīng)。

基于此，2026年3月16日，希伯來大學Joshua A. Goldberg研究團隊在《Nature communications》雜志發(fā)表了“Synchronous activation of striatal cholinergic interneurons induces local serotonin release”揭示了紋狀體膽堿能中間神經(jīng)元的同步激活誘導局部5-羥色胺釋放。

這項研究揭示了紋狀體內(nèi)一種區(qū)域特異性的神經(jīng)遞質(zhì)交互機制：在背側(cè)紋狀體中，膽堿能中間神經(jīng)元（CINs）的同步激活能直接通過5-羥色胺能軸突上的煙堿型乙酰膽堿受體（nAChRs），觸發(fā)局部5-羥色胺（5-HT）的快速釋放并擴大其信號范圍。有趣的是，這種耦合效應(yīng)在5-HT支配更密的腹側(cè)紋狀體中反而不存在。在強迫癥（OCD）模型小鼠中，這種機制因高膽堿能狀態(tài)而被病理性放大，導致5-HT動力學異常。這一發(fā)現(xiàn)確立了CINs作為5-HT調(diào)節(jié)者的身份并為強迫癥等神經(jīng)精神疾病提供了新的病理視角。

圖一 nAChRs增強DS區(qū)5-HT釋放與擴散

研究團隊利用雙光子成像與GRAB-5HT傳感器，在急性腦切片中觀察到背側(cè)紋狀體內(nèi)的電刺激能誘發(fā)顯著的5-HT釋放，且這種釋放高度依賴于nAChRs的激活。

實驗證實，nAChR不僅能通過美加明敏感的機制提升5-HT釋放幅度，還使其擴散的空間范圍擴大了約45%。然而，這種由乙酰膽堿“門控”的調(diào)節(jié)機制在5-HT支配更密的腹側(cè)紋狀體中并未發(fā)現(xiàn)。

此外，通過拮抗劑RS 23597-190及SSRI類藥物西酞普蘭的測試，進一步驗證了該傳感器對5-HT信號捕獲的特異性及受突觸前自身受體調(diào)控的動力學特征。

圖二 CINs激活獨立驅(qū)動DS內(nèi)5-HT釋放

研究者利用光遺傳學結(jié)合GRAB-5HT傳感器證實，膽堿能中間神經(jīng)元（CINs）的同步激活足以獨立驅(qū)動背側(cè)紋狀體內(nèi)的5-HT釋放。這一過程由α4β2型煙堿型乙酰膽堿受體（nAChRs）直接介導，且乙酰膽堿直接作用于5-HT神經(jīng)纖維，無需經(jīng)過GABA、谷氨酸或多巴胺系統(tǒng)的中轉(zhuǎn)。

實驗進一步發(fā)現(xiàn)，這種由CINs觸發(fā)的5-HT釋放僅存在于背側(cè)紋狀體，而在腹側(cè)紋狀體中并未檢測到，暗示CINs可能是背側(cè)區(qū)域內(nèi)調(diào)控5-HT釋放的唯一內(nèi)源性乙酰膽堿來源。

圖三 Sapap3基因敲除小鼠中膽堿能介導的紋狀體5-羥色胺釋放增加

在Sapap3基因敲除的強迫癥模型小鼠中，紋狀體的“高膽堿能狀態(tài)”顯著放大了這一交互機制。

研究發(fā)現(xiàn)，雖然此類小鼠的基礎(chǔ)5-HT釋放能力并未改變，但由于CINs密度和活性更高，導致電刺激誘發(fā)的5-HT信號中美加明敏感成分（即依賴乙酰膽堿的部分）顯著增強。

這種病理性放大與多巴胺系統(tǒng)的變化類似，共同解釋了強迫癥模型中單胺類物質(zhì)周轉(zhuǎn)率升高的現(xiàn)象，表明膽堿能系統(tǒng)的異?；钴S是驅(qū)動強迫癥樣行為中5-HT動力學紊亂的核心因素。

總結(jié)

這項研究揭示了紋狀體內(nèi)膽堿能系統(tǒng)與單胺類遞質(zhì)交互的深層意義，特別是在PD的病理背景下。研究指出，在多巴胺缺失后，CINs的過度活躍可能會病理性地募集5-HT纖維，放大其作為“替代工廠”將左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺的非經(jīng)典釋放過程，這很可能是導致左旋多巴誘導的異動癥的關(guān)鍵機制。從更廣泛的神經(jīng)生物學視角看，CINs 充當了單胺類行為狀態(tài)之間的“協(xié)調(diào)者”，通過精確調(diào)控5-HT和多巴胺的釋放動力學，不僅影響健康狀態(tài)下的學習與行為決策，更為理解和治療強迫癥及帕金森病等精神神經(jīng)疾患提供了全新的回路靶點。

• 文章來源：https://doi.org/10.1038/s41467-026-70359-6