近日，南通大學(xué)附屬醫(yī)院研究團隊在期刊《Oncogene》上發(fā)表了研究論文，題為“LINC-AC092535.5 regulates MICAL2 mRNA level to inhibit p53-mediated ferroptosis in nasopharyngeal carcinoma”，本研究提出，MICAL2 不僅影響 p53 的核轉(zhuǎn)位，還通過招募 E3 泛素化連接酶 MDM2 促進 p53 的泛素化，從而導(dǎo)致其降解。這一過程抑制了鼻咽癌細胞中的鐵死亡，從而促進了鼻咽癌的發(fā)展，并對鼻咽癌患者的預(yù)后產(chǎn)生不利影響。此外，研究人員還鑒定出一種新的長鏈非編碼 RNA（lncRNA），它通過在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平的雙重增強直接調(diào)節(jié) MICAL2 的 mRNA 水平。轉(zhuǎn)錄組測序和 RACE 實驗為這種新 lncRNA 的功能提供了見解。這些發(fā)現(xiàn)將有助于擴展鐵死亡基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并為鼻咽癌的臨床治療策略提供新的信息。

鼻咽癌治療困境與鐵死亡：基于生物學(xué)機制的新靶點探索

01

鼻咽癌是一種起源于鼻咽部上皮組織的惡性腫瘤，在中國南方、東南亞和北非地區(qū)最為常見。隨著現(xiàn)代癌癥治療手段的進步，非轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的生存率已顯著提高。然而，約 30% 的患者在接受標準治療后會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，這是鼻咽癌患者死亡的主要原因。這些患者對常規(guī)放療和化療產(chǎn)生了耐受性，這凸顯了開發(fā)新治療方案的迫切需求。

鐵死亡是一種新型的細胞死亡形式，與傳統(tǒng)的細胞死亡機制不同，其特征在于鐵依賴性的活性氧（ROS）積累，主要表現(xiàn)為細胞萎縮以及線粒體形態(tài)異常。自該領(lǐng)域誕生以來，鐵死亡就與癌癥相關(guān)聯(lián)，許多癌癥相關(guān)基因和信號通路已被確定為鐵死亡的調(diào)節(jié)因子。對傳統(tǒng)療法具有抗性的去分化癌細胞尤其容易受到鐵死亡誘導(dǎo)劑的影響。這些觀察結(jié)果凸顯了誘導(dǎo)鐵死亡作為癌癥新型治療策略的潛在可能性。鑒于鼻咽癌細胞對誘導(dǎo)鐵死亡的藥物敏感，研究這一過程的生物學(xué)機制可能會揭示鼻咽癌治療的新靶點。

MICAL2 的敲除會促進對鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性并抑制腫瘤進展

02

研究結(jié)果表明，MICAL2 敲低后 PI 陽性細胞的比例增加，且 MICAL2 敲低增強了愛拉斯汀和索拉非尼誘導(dǎo)的 PI+死細胞。此外， 染色實驗和 CCK8 實驗表明，缺乏 MICAL2 的鼻咽癌細胞對愛拉斯汀和索拉非尼等鐵死亡誘導(dǎo)劑更敏感，導(dǎo)致細胞死亡率增加。此外，染色實驗還證實，這種效應(yīng)可通過應(yīng)用鐵死亡抑制劑逆轉(zhuǎn)?；隗w外增殖實驗結(jié)果，研究人員將不同表達水平的 MICAL2 細胞皮下接種到裸鼠體內(nèi)。研究人員用愛拉斯汀或索拉非尼處理小鼠直至實驗結(jié)束。鐵死亡誘導(dǎo)劑進一步抑制了腫瘤的生成。另外，誘導(dǎo)劑與 shMICAL2 的聯(lián)合治療顯著縮小了腫瘤的大小，表明體內(nèi) MICAL2 的低表達增強了對鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性。而且，對異種移植瘤進行的免疫組化檢測顯示，MICAL2 表達水平較低的腫瘤，其增殖標志物 Ki67 和鐵死亡指標（如 GPX4）的水平也較低。通過這些體內(nèi)和體外實驗，研究人員證明了敲低 MICAL2 可以提高鐵死亡誘導(dǎo)劑愛拉斯汀和索拉非尼的敏感性，從而抑制鼻咽癌的進展。

MICAL2 的敲低增強了對鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性并抑制腫瘤進展

結(jié)論

03

綜上，研究人員確定 LINC-AC092535.5-MICAL2-p53 軸是鐵死亡抵抗的一個新組成部分。抑制 LINC-AC092535.5 或 MICAL2 以增強 p53 的穩(wěn)定性為鼻咽癌的治療提供了有前景的新療法。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41388-026-03714-y

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