撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2026 年 3 月 12 日，中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所曹曉風(fēng)院士、同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院劉默芳教授、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)交叉科學(xué)部杜全生處長(zhǎng)、國(guó)科大杭州高等研究院王鑫研究員、北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院汪陽(yáng)明教授在 Nature 子刊Nature Chemical Biology上發(fā)表了題為：Empowering drug innovation through fundamental RNA research in China 的評(píng)論文章。

這篇評(píng)論文章探討了中國(guó)一項(xiàng)跨學(xué)科綜合研究計(jì)劃——“賦能藥物創(chuàng)新的 RNA 基礎(chǔ)研究”（2025-2031）如何旨在將 RNA 生物學(xué)與轉(zhuǎn)化藥物研發(fā)相連接，以加速 RNA 創(chuàng)新，并助力全球醫(yī)藥行業(yè)向理性的以 RNA 為中心的療法轉(zhuǎn)變。

近年來，RNA 研究取得了顯著進(jìn)展，基于 RNA 的療法已徹底改變了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)?；?strong>RNA 干擾（RNAi）的藥物以及mRNA 疫苗的里程碑式成功，證實(shí)了 RNA 分子的臨床潛力。

然而，盡管取得了這些成就，創(chuàng)新 RNA 藥物的開發(fā)仍受到持續(xù)存在的科學(xué)和技術(shù)挑戰(zhàn)的阻礙。關(guān)鍵瓶頸包括難以識(shí)別和驗(yàn)證有效的 RNA 藥物靶點(diǎn)，尤其是那些超出傳統(tǒng)蛋白質(zhì)編碼基因的靶點(diǎn)。此外，RNA 分子的固有特性帶來了可成藥問題，包括潛在的免疫原性和脫靶毒性。高效的組織特異性遞送，尤其是向非肝器官遞送，仍是另一個(gè)重大障礙，通常還伴隨著生物利用度低和體內(nèi)快速降解的問題。解決這些問題，需要機(jī)制方面的見解、先進(jìn)的化學(xué)知識(shí)、材料創(chuàng)新以及計(jì)算模型，這些因素共同作用才能推動(dòng)理性設(shè)計(jì)。

RNA 療法的關(guān)鍵障礙——難以確定有效靶點(diǎn)、RNA 分子的成藥性有限以及遞送難題

為了克服這些挑戰(zhàn)，研究重點(diǎn)必須從描述性生物學(xué)轉(zhuǎn)向預(yù)測(cè)性、機(jī)制導(dǎo)向和應(yīng)用導(dǎo)向的發(fā)現(xiàn)——

首先，RNA 研究人員需要超越純粹的探索性研究，開展以治療應(yīng)用為目標(biāo)的定向調(diào)查。

其次，必須加強(qiáng)跨學(xué)科合作，匯集化學(xué)、材料科學(xué)和生物工程等不同領(lǐng)域的專業(yè)知識(shí)，共同解決 RNA 藥物設(shè)計(jì)和遞送方面的瓶頸問題。

第三，至關(guān)重要的是要利用人工智能（AI）的力量，將經(jīng)驗(yàn)性的、反復(fù)試驗(yàn)的方法轉(zhuǎn)變?yōu)閿?shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的、預(yù)測(cè)性的模型，從而加速發(fā)現(xiàn)。

推進(jìn)基于 RNA 的藥物研發(fā)的戰(zhàn)略對(duì)策

在全球范圍內(nèi)，一些資助機(jī)構(gòu)已經(jīng)開始推動(dòng)這種整合；中國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)（NSFC）通過支持將基礎(chǔ) RNA 生物學(xué)與藥物創(chuàng)新相連接的跨學(xué)科項(xiàng)目，起到了催化劑的作用。

NSFC 長(zhǎng)期以來通過推動(dòng)跨學(xué)科融合和創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)研究塑造了國(guó)家的基礎(chǔ)科學(xué)格局。自 2001 年啟動(dòng)重大研究計(jì)劃以來，NSFC 支持了既滿足國(guó)家戰(zhàn)略需求又涉及前沿科學(xué)問題的協(xié)同項(xiàng)目。這些舉措促進(jìn)了原始研究能力的發(fā)展，培養(yǎng)了科學(xué)人才，其中一些重點(diǎn)項(xiàng)目直接推動(dòng)了中國(guó) RNA 科學(xué)的發(fā)展。2014 年啟動(dòng)的“非編碼 RNA 在基因信息傳遞中的調(diào)控機(jī)制”（2015-2022 年）項(xiàng)目，是一項(xiàng)具有里程碑意義的努力。這一舉措使中國(guó)研究人員在系統(tǒng)識(shí)別非編碼 RNA（ncRNA）、確定其調(diào)控機(jī)制、表征其功能以及開發(fā)創(chuàng)新工具和技術(shù)方面取得了顯著進(jìn)展。其中的顯著成就包括對(duì) circRNA 生物發(fā)生、代謝和功能的系統(tǒng)研究；發(fā)現(xiàn) piRNA 在轉(zhuǎn)座子沉默之外的功能；開發(fā)用于 RNA 結(jié)構(gòu)和相互作用組分析的先進(jìn)技術(shù)；建立新的 RNA 表觀轉(zhuǎn)錄組圖譜繪制方法；創(chuàng)建活細(xì)胞 RNA 成像工具；以及植物中 ncRNA 介導(dǎo)的光周期敏感雄性不育分子機(jī)制。與此同時(shí)，這一努力還培養(yǎng)了中國(guó)新一代杰出的 RNA 研究人員。

在此基礎(chǔ)上，NSFC 近期啟動(dòng)了一項(xiàng)新的以 RNA 為重點(diǎn)的重大研究計(jì)劃——“賦能藥物創(chuàng)新的 RNA 基礎(chǔ)研究”（2025-2032 年）。該計(jì)劃將重點(diǎn)從分子層面的理解轉(zhuǎn)向治療應(yīng)用，旨在將基礎(chǔ) RNA 生物學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)相銜接，并加速研發(fā)出臨床有效的 RNA 藥物。

NSFC 資助的兩項(xiàng)以 RNA 為重點(diǎn)的重大研究計(jì)劃

推動(dòng)藥物創(chuàng)新

與之前側(cè)重于識(shí)別各類非編碼 RNA 在遺傳信息傳遞中的調(diào)控作用和機(jī)制的計(jì)劃不同，新的舉措明確針對(duì)RNA 治療藥物開發(fā)中的關(guān)鍵瓶頸。該計(jì)劃以基礎(chǔ) RNA 生物學(xué)和技術(shù)創(chuàng)新為依托，旨在推動(dòng)下一代 RNA 基藥物的研發(fā)，重點(diǎn)關(guān)注三大研究方向——

1、解析 RNA 動(dòng)態(tài)變化及功能機(jī)制的原理。這涉及探究 RNA 合成、加工、修飾及翻譯的基本規(guī)律。通過識(shí)別功能性 RNA 元件并理解其調(diào)控邏輯，這一方向旨在構(gòu)建能夠指導(dǎo) RNA 藥物理性設(shè)計(jì)的理論框架。

2、推進(jìn)基于 RNA 的精準(zhǔn)醫(yī)療和靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)。通過將可成藥性概念擴(kuò)展到涵蓋 RNA 分子本身，而不僅僅是其蛋白質(zhì)產(chǎn)物，這一方向使得此前難以觸及的靶點(diǎn)得以發(fā)現(xiàn)。功能性 RNA 結(jié)構(gòu)域、疾病特異性結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄后修飾以及亞細(xì)胞定位模式現(xiàn)在都可以作為可操作的治療切入點(diǎn)進(jìn)行探索。

3、為 RNA 藥物創(chuàng)新奠定基礎(chǔ)技術(shù)。為應(yīng)對(duì) RNA 固有復(fù)雜性所帶來的局限，這一方向著重于開發(fā) RNA 分析和調(diào)控的基礎(chǔ)技術(shù)，以及 RNA 藥物設(shè)計(jì)、靶向遞送和生物利用度提升的創(chuàng)新解決方案。這些技術(shù)進(jìn)步將為基于 RNA 的治療藥物開發(fā)提供關(guān)鍵的基礎(chǔ)設(shè)施支持。

基于中國(guó)在 RNA 生物學(xué)方面的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，新的重大研究計(jì)劃從學(xué)術(shù)發(fā)現(xiàn)邁向轉(zhuǎn)化應(yīng)用。該計(jì)劃優(yōu)先考慮核心理論、使能技術(shù)和創(chuàng)新平臺(tái)，將基礎(chǔ)知識(shí)轉(zhuǎn)化為 RNA 治療學(xué)方面的實(shí)際進(jìn)展。實(shí)現(xiàn)這一愿景需要跨學(xué)科的緊密合作。整合化學(xué)、物理、材料科學(xué)和計(jì)算生物學(xué)方面的專業(yè)知識(shí)對(duì)于發(fā)現(xiàn) RNA 功能的新原理以及將其轉(zhuǎn)化為治療設(shè)計(jì)至關(guān)重要。

跨學(xué)科融合

傳統(tǒng)的還原論方法將單個(gè)成分孤立出來，無法捕捉到 RNA 多層次的復(fù)雜性。跨學(xué)科合作——將物理學(xué)用于 RNA 動(dòng)力學(xué)研究，將數(shù)學(xué)用于預(yù)測(cè)折疊，將化學(xué)用于修飾控制，將材料科學(xué)用于遞送——提供了一條整體的前進(jìn)道路。時(shí)間分辨光譜學(xué)和單分子成像揭示了 RNA 的瞬態(tài)結(jié)構(gòu)；納米材料研究實(shí)現(xiàn)了靶向納米顆粒載體；計(jì)算模型則在分子和系統(tǒng)尺度之間架起了橋梁。自 2020 年以來，國(guó)家自然科學(xué)基金委交叉科學(xué)部協(xié)調(diào)了整合這些不同專業(yè)知識(shí)的項(xiàng)目，這反映了中國(guó)致力于跨學(xué)科發(fā)現(xiàn)而非學(xué)科壁壘的戰(zhàn)略承諾。通過將跨學(xué)科性嵌入其科學(xué)目標(biāo)和組織框架，這一重大研究計(jì)劃有望為未來 RNA 科學(xué)和藥物創(chuàng)新的跨學(xué)科研究樹立典范。

人工智能應(yīng)用

人工智能（AI）正在成為 RNA 研究中的變革力量，也是基于 RNA 的藥物創(chuàng)新的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力。通過利用機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)和自然語(yǔ)言處理技術(shù)，AI 能夠以前所未有的精度加速結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、識(shí)別功能基序，并模擬 RNA 與蛋白質(zhì)及小分子之間的相互作用。它還支持對(duì)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和多組學(xué)數(shù)據(jù)集的挖掘，以發(fā)現(xiàn) RNA 分子與疾病機(jī)制之間的隱藏聯(lián)系。通過將海量數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為可操作的見解，AI 推動(dòng)了機(jī)制驅(qū)動(dòng)的藥物發(fā)現(xiàn)，并促進(jìn)了 RNA 治療從經(jīng)驗(yàn)性實(shí)驗(yàn)向理性、精準(zhǔn)指導(dǎo)設(shè)計(jì)的轉(zhuǎn)變。

然而，AI 在 RNA 研究中的成功取決于數(shù)據(jù)的質(zhì)量、規(guī)模和可獲取性。碎片化、低質(zhì)量或標(biāo)注不完善的數(shù)據(jù)庫(kù)極大地限制了 AI 模型的預(yù)測(cè)能力，并有可能導(dǎo)致產(chǎn)生誤導(dǎo)性或無法重復(fù)的結(jié)論。因此，高質(zhì)量的數(shù)據(jù)庫(kù)是實(shí)現(xiàn) RNA 科學(xué)中 AI 驅(qū)動(dòng)的發(fā)現(xiàn)和治療創(chuàng)新的基礎(chǔ)資源。然而，與 RNA 相關(guān)的生物數(shù)據(jù)本質(zhì)上是高維、異質(zhì)、無結(jié)構(gòu)且快速變化的。開發(fā)有影響力、可互操作的數(shù)據(jù)庫(kù)需要一個(gè)系統(tǒng)、前瞻性的策略，該策略應(yīng)結(jié)合多學(xué)科合作、標(biāo)準(zhǔn)化和前沿技術(shù)。關(guān)鍵優(yōu)先事項(xiàng)包括建立 RNA 數(shù)據(jù)管理與共享的標(biāo)準(zhǔn)；開發(fā)用于多模態(tài)、跨尺度 RNA 數(shù)據(jù)聚合、存儲(chǔ)、整理和交互式可視化的核心技術(shù)；以及構(gòu)建一個(gè)安全、分層訪問的基礎(chǔ)設(shè)施，以支持 RNA 大數(shù)據(jù)的高效和安全利用。

為了提高數(shù)據(jù)的可比性并盡量減少偏差，需要統(tǒng)一的數(shù)據(jù)生成實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)。例如在小鼠中系統(tǒng)性標(biāo)記 RNA 結(jié)合蛋白的基因組標(biāo)記項(xiàng)目（GTP）等努力，展示了可重復(fù)的大規(guī)模數(shù)據(jù)生成。此外，還需要嚴(yán)格的數(shù)據(jù)提交和整理協(xié)議，以確保不同研究團(tuán)隊(duì)之間的一致性和可重復(fù)使用性。通過將這些實(shí)踐嵌入到重大研究計(jì)劃的框架中，該倡議能夠推動(dòng)高質(zhì)量 RNA 數(shù)據(jù)生態(tài)系統(tǒng)的建設(shè)——這是未來 AI 模型的關(guān)鍵“訓(xùn)練語(yǔ)料庫(kù)”。通過持續(xù)投資于數(shù)據(jù)質(zhì)量、互操作性和開放獲取，中國(guó)能夠助力釋放 AI 驅(qū)動(dòng)的 RNA 藥物發(fā)現(xiàn)的全部潛力。

結(jié)語(yǔ)

基于 RNA 的治療策略正逐漸成為一種新的藥物模式，能夠?qū)δ切┦褂脗鹘y(tǒng)藥理學(xué)框架難以解決的疾病機(jī)制進(jìn)行干預(yù)。要實(shí)現(xiàn)這一潛力，僅靠科學(xué)發(fā)現(xiàn)是不夠的——它需要將機(jī)制洞察、使能技術(shù)、數(shù)據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施和跨學(xué)科合作相結(jié)合的綜合方法。重大研究計(jì)劃“賦能藥物創(chuàng)新的 RNA 基礎(chǔ)研究”體現(xiàn)了國(guó)家為促進(jìn)這種整合所做的努力。它提出了一個(gè)長(zhǎng)期愿景，將基礎(chǔ) RNA 研究與轉(zhuǎn)化應(yīng)用相聯(lián)系，在科學(xué)和結(jié)構(gòu)層面都嵌入了跨學(xué)科性。通過持續(xù)投資、包容性合作以及對(duì)數(shù)據(jù)和技術(shù)的高度重視，該計(jì)劃旨在構(gòu)建一個(gè)強(qiáng)大的創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)，推動(dòng)機(jī)制驅(qū)動(dòng)的 RNA 藥物開發(fā)。隨著全球 RNA 研究的不斷發(fā)展，中國(guó)這種協(xié)調(diào)一致的方法可能為在 RNA 醫(yī)學(xué)時(shí)代將基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)與治療創(chuàng)新相聯(lián)系提供一個(gè)有價(jià)值的范例。

https://www.nature.com/articles/s41589-026-02173-6