上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚(yú)
排版丨水成文
近日，東南大學(xué)、北京理工大學(xué)、武漢大學(xué)合作的一項(xiàng)研究登上了Cell Press頭條。
該研究以：Precise and efficient DNA base editing restores normal hearing in adult DFNB9 mouse model 為題，發(fā)表于 Cell Press 細(xì)胞出版社醫(yī)學(xué)旗艦期刊Med，東南大學(xué)柴人杰教授、北京理工大學(xué)齊潔玉教授、武漢大學(xué)賀祖宏教授為論文共同通訊作者。東南大學(xué)博士研究生張紫雨、王嫚，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院談方志副研究員，東南大學(xué)博士后張李燕為論文共同第一作者。該研究表明，精準(zhǔn)高效的DNA 堿基編輯，可使成年 DFNB9 小鼠模型恢復(fù)正常聽(tīng)力。
OTOF基因突變會(huì)導(dǎo)致常染色體隱性非綜合征型聽(tīng)力損失——DFNB9，這是一種主要的聽(tīng)神經(jīng)病，患者之所以耳聾，問(wèn)題不在于耳蝸對(duì)聲音的接收，而在于聽(tīng)神經(jīng)將信號(hào)傳輸?shù)酱竽X的過(guò)程中出現(xiàn)故障。
對(duì)于該疾病，目前主要有兩類(lèi)治療方法——
基因增強(qiáng)療法，使用病毒載體（例如 AAV），將功能正常的
OTOF
基因?qū)雰?nèi)耳細(xì)胞，以代替突變基因功能，該療法已在人類(lèi)患者中得到應(yīng)用并顯著恢復(fù)了患者的聽(tīng)覺(jué)功能。基因編輯療法，在 DNA 或 RNA 水平直接修復(fù)突變的
OTOF
基因，目前已在小鼠模型中成功恢復(fù)了聽(tīng)覺(jué)功能。
然而，目前這些治療方法面臨的一大障礙是，DFNB9 的治療時(shí)間窗口在很大程度上尚不明確。是否必須在聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵期（例如嬰幼兒時(shí)期）進(jìn)行治療？如果患者已經(jīng)失去聽(tīng)覺(jué)多年，其聽(tīng)神經(jīng)通路是否已經(jīng)發(fā)生不可逆的退化，修復(fù)了基因功能后，聽(tīng)覺(jué)功能是否能夠得到有效恢復(fù)？這些問(wèn)題都亟待回答。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)篩選了多種腺嘌呤堿基編輯器，以確定用于修復(fù)致病性
Otofc.2815C>T （p.Gln939*） 突變的最佳編輯器。所選編輯器通過(guò)腺相關(guān)病毒 （AAV） 介導(dǎo)的策略在不同出生后年齡的
Otof缺陷型小鼠的耳蝸中進(jìn)行遞送，對(duì)接受治療的
Otof缺陷型小鼠的聽(tīng)覺(jué)功能進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)在野生型小鼠中評(píng)估安全性。
結(jié)果顯示，Nme2ABE8e與其它堿基編輯器相比，在靶點(diǎn)編輯效率方面表現(xiàn)出色。通過(guò) AAV 載體將 Nme2ABE8e 遞送至 1 個(gè)月大的成年
Otof缺陷型小鼠體內(nèi)，可使其聽(tīng)覺(jué)功能恢復(fù)至接近正常水平，且效果至少可持續(xù) 6 個(gè)月。重要的是，在 2、3 和 4 個(gè)月大時(shí)進(jìn)行治療，同樣能改善聽(tīng)覺(jué)功能，這表明該疾病的治療 時(shí)間窗口相對(duì)較長(zhǎng)。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
腺嘌呤堿基編輯可恢復(fù)成年
Otof
缺陷型小鼠的聽(tīng)力；在 4 個(gè)月大的小鼠身上取得的成功表明治療時(shí)間窗口很寬；
安全性評(píng)估顯示未檢測(cè)到耳毒性或神經(jīng)功能缺損；
腺嘌呤堿基編輯在攜帶人源
OTOF
突變的細(xì)胞模型中有效。
這些結(jié)果突顯了腺嘌呤堿基編輯器 Nme2ABE8e 治療
OTOF基因突變導(dǎo)致的DFNB9 的安全性和有效性，并揭示了 DFNB9 患者可能有相對(duì)較長(zhǎng)的基因治療時(shí)間窗口。
值得一提的是，2025 年 3 月，柴人杰團(tuán)隊(duì)等在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）發(fā)表了題為：
OTOF-Related Gene Therapy: A New Way but a Long Road Ahead 的學(xué)術(shù)通訊 （ Correspondence ），系統(tǒng)總結(jié)了針對(duì)
OTOF基因突變導(dǎo)致的遺傳性耳聾的基因治療臨床進(jìn)展，并介紹了團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)中一名23.9 歲患者取得了令人鼓舞的聽(tīng)覺(jué)恢復(fù)效果，
這是首次在成年耳聾患者中恢復(fù)聽(tīng)覺(jué)，表明了患有
OTOF相關(guān)耳聾患者即使在成年后也能從基因治療中獲益。
論文鏈接：
https://www.cell.com/med/abstract/S2666-6340(26)00004-8
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)00248-X/fulltext
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