前言

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用為廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者帶來了全新的治療選擇，書寫了ES-SCLC患者的診療新篇章。其中，我國自主研發(fā)的PD-1 抑制劑替雷利珠單抗憑借其在III期RATIONALE-312臨床研究中展現(xiàn)出的優(yōu)異成果，成功確立了其在ES-SCLC中的治療地位。除臨床研究證據(jù)外，真實(shí)世界的應(yīng)用證據(jù)可進(jìn)一步驗(yàn)證藥物在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用效果，為臨床決策提供更全面的視角。來自上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院的晉悅萍醫(yī)生分享了一例接受替雷利珠單抗治療的ES-SCLC病例，該患者治療效果令人鼓舞，總生存期已超4年?；诖?，本期「長生存·云學(xué)院」特邀上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院李子明教授就該病例進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，并分享替雷利珠單抗在肺癌治療中的廣泛應(yīng)用價(jià)值。

病例分享專家

晉悅萍醫(yī)生

• 現(xiàn)任上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院 腫瘤科主治醫(yī)師

• 畢業(yè)于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 腫瘤學(xué)博士

• 主要研究方向：肺癌的內(nèi)科治療，包括化療、免疫治療、靶向治療等

• 共參與發(fā)表SCI論文4篇，其中作為共一在Journal of Thoracic Oncology雜志上發(fā)表高質(zhì)量文章；2019年ASCO大會(huì)壁報(bào)交流

• 參與國家重大專病課題《基于基因組學(xué)特征的肺癌免疫治療療效預(yù)測指標(biāo)的構(gòu)建何驗(yàn)證》

• 參與多項(xiàng)國際多中心臨床研究

病例點(diǎn)評(píng)專家

李子明教授

• 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任

• 主任醫(yī)師、腫瘤學(xué)博士、上海交通大學(xué)博士生導(dǎo)師

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)青委委員

• 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì) (CSCO) 青委委員

• 中國抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)委員兼內(nèi)科學(xué)組秘書

• 美國紐約葉史瓦大學(xué)愛因斯坦醫(yī)學(xué)院訪問學(xué)者(2014.8-2015.9)

• 獲得：上海市青年拔尖人才、上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人

• 上海市浦江人才、上海市人才發(fā)展基金

• 主要研究方向?yàn)榉伟┒鄬W(xué)科綜合治療的基礎(chǔ)與臨床研究，擅長肺癌微創(chuàng)腫瘤消融術(shù)

病例資料

一

基本信息

• 患者男性，年齡65歲。

• 主述：確診SCLC，擬行治療入院。

• 既往史：冠心病。

• 個(gè)人史：吸煙10年，每日約15支。

• 家族史：家人健康，無傳染病史，無家族遺傳史。

二

診療過程

• 影像學(xué)檢查：2021年1月5日行PET-CT檢查顯示，左肺上葉存在軟組織腫塊，F(xiàn)DG代謝增高，考慮惡性病變可能。同時(shí)左肺門淋巴結(jié)腫大，F(xiàn)DG代謝增高，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能。右肺門淋巴結(jié)也顯示FDG代謝增高，建議隨診。此外，左髂骨骨質(zhì)破壞，F(xiàn)DG代謝增高，考慮骨轉(zhuǎn)移可能。一周后行頭顱增強(qiáng)MRI檢查顯示，雙側(cè)額頂葉多發(fā)缺血灶。

圖1. 2021年1月5日PET-CT圖像

• 組織學(xué)檢查及基因檢測：為明確診斷，患者于2021年1月行CT引導(dǎo)下左肺穿刺活檢，結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組化分析（CK (+)、TTF-1 (+)、P40 (-)、CD56 (+)、NapsinA (-)、ALK (-)、Ki67 80%+、PD-L1 TPS 20%），檢查結(jié)果符合肺小細(xì)胞癌。NGS檢測進(jìn)一步提示TP53基因7號(hào)外顯子錯(cuò)義突變（c.715A>G，p.N239D，豐度52.84%）及RB1基因1-23號(hào)外顯子拷貝數(shù)缺失（染色體位置13q14.2，拷貝數(shù)0.9）。最終診斷為左肺上葉小細(xì)胞癌，cT2aN1M1b，IVa期，即廣泛期。

• 誘導(dǎo)治療及復(fù)查：患者分別于2021年1月20日、2月22日、3月18日及4月9日接受4周期替雷利珠單抗聯(lián)合依托泊苷和卡鉑誘導(dǎo)治療。同時(shí)，針對(duì)左側(cè)髂骨轉(zhuǎn)移病灶，患者于2021年1月25日至2021年2月9日期間接受3野調(diào)強(qiáng)放療（IMRT），總劑量30Gy分10次完成。2021年5月7日，患者經(jīng)過四周期治療后行全身復(fù)查，其中胸部CT檢查結(jié)果顯示，左肺上葉結(jié)節(jié)較前縮小。但骨掃描檢查結(jié)果顯示，左側(cè)髂骨顯像劑攝取異常增強(qiáng)，考慮轉(zhuǎn)移性骨腫瘤病變可能；雙側(cè)多發(fā)肋骨點(diǎn)狀顯像劑攝取異常增強(qiáng)，提示轉(zhuǎn)移性骨腫瘤病變可能。

圖2. 2021年1月6日（4周期治療前）、2021年5月6日（4周期治療后）胸部CT圖像對(duì)比

• 維持治療及隨訪：考慮到患者肋骨轉(zhuǎn)移無癥狀，繼續(xù)給予患者保骨治療+免疫維持治療，并密切隨訪。從2021年5月7日開始，到2024年2月5日，患者持續(xù)接受替雷利珠單抗免疫維持治療超30個(gè)月，之后停藥進(jìn)行隨訪觀察。治療期間相關(guān)復(fù)查結(jié)果均提示，病灶持續(xù)穩(wěn)定。截止2025年4月復(fù)查時(shí)，病灶仍保持穩(wěn)定。

病例總結(jié)

晉悅萍醫(yī)生

該病例為65歲男性，吸煙史10年。2021年1月在我院確診為ES-SCLC（cT2aN1M1b，IVa期）。鑒于此前IMpower133研究和CASPIAN研究在ES-SCLC一線治療中展現(xiàn)出的顯著生存優(yōu)勢(shì)，同時(shí)考慮到我國已有多款自主研發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在ES-SCLC領(lǐng)域進(jìn)行廣泛布局，我們?cè)谝痪€治療階段為該患者制定了以替雷利珠單抗為基礎(chǔ)的免疫聯(lián)合方案。值得關(guān)注的是，該患者同時(shí)伴有左側(cè)髂骨轉(zhuǎn)移，鑒于放療可以更好地控制骨轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀，我們?cè)谝痪€免疫治療誘導(dǎo)開始階段同步給予了患者放療治療?；颊咴谕瓿?周期替雷利珠單抗聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療后，左肺上葉結(jié)節(jié)較前縮小，但骨掃描檢查提示肋骨轉(zhuǎn)移。由于患者的肋骨轉(zhuǎn)移無癥狀，且免疫治療也展現(xiàn)出一定療效，我們并未換用治療方案，而是繼續(xù)對(duì)患者進(jìn)行保骨治療以及免疫維持治療。令人鼓舞的是，患者在接受替雷利珠單抗維持治療的30余月期間，疾病表現(xiàn)持續(xù)穩(wěn)定。且截止2025年4月復(fù)查時(shí)，病情仍保持穩(wěn)定，總生存期已超4年。本病例充分彰顯了替雷利珠單抗在ES-SCLC長期管理中的臨床價(jià)值，為該患者帶來了持久的生存獲益，也為同類患者的治療決策提供了重要參考。

專家點(diǎn)評(píng)

李子明教授

SCLC異質(zhì)性高、侵襲性強(qiáng)，是一種“頑固性癌癥”，以快速生長和早期廣泛轉(zhuǎn)移為特征。有數(shù)據(jù)顯示，約2/3的患者在確診時(shí)已處于廣泛期[1]，生存狀況堪憂。近年來，以PD-(L)1抑制劑為基礎(chǔ)的免疫聯(lián)合化療方案在ES-SCLC的一線治療中取得了突破性進(jìn)展，助力患者的生存獲益取得顯著提升。其中，替雷利珠單抗憑借其在III期RATIONALE-312研究中展現(xiàn)出的優(yōu)異療效尤為引人矚目。

RATIONALE-312研究[2]顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合化療較安慰劑聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC患者可顯著延長中位總生存期（mOS：15.5個(gè)月 vs 13.5個(gè)月，HR=0.75，P=0.0040），4年OS率達(dá)19%，意味著近1/5的ES-SCLC患者可突破4年生存關(guān)卡。無進(jìn)展生存期（PFS）同樣取得顯著改善（HR=0.64，P<0.0001），使患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低36%。可以說，RATIONALE-312研究的成功，為廣大ES-SCLC患者實(shí)現(xiàn)長生存帶來了新的治療選擇，助力ES-SCLC患者的治療格局得到進(jìn)一步改寫。

在本次分享的病例中，我們同樣可以看到替雷利珠單抗可為ES-SCLC患者帶來持久的生存獲益。在完成4周期替雷利珠單抗聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療后，患者的左肺上葉結(jié)節(jié)較前呈現(xiàn)縮小。在后續(xù)30多個(gè)月的替雷利珠單抗免疫維持治療中，患者整體病情保持穩(wěn)定。停藥隨訪階段病情依舊穩(wěn)定，實(shí)現(xiàn)超4年生存續(xù)航。此外，該病例有幾處亮點(diǎn)尤為引人深思。目前，我們對(duì)于SCLC“寡轉(zhuǎn)移”的概念較少提及，但在該病例中，無論是前期診斷時(shí)出現(xiàn)的左側(cè)髂骨轉(zhuǎn)移，還是后續(xù)發(fā)現(xiàn)的肋骨轉(zhuǎn)移，由于病灶范圍較為局限，針對(duì)該病例采用的加用局部治療策略以及繼續(xù)免疫治療策略均為我們帶來了寶貴的經(jīng)驗(yàn)和啟示，同時(shí)也引發(fā)了我們對(duì)SCLC“寡轉(zhuǎn)移”這一概念的關(guān)注。對(duì)于ES-SCLC標(biāo)準(zhǔn)治療與放療聯(lián)合應(yīng)用的治療前景，目前已有多項(xiàng)小樣本前瞻性研究[3-5]提示，在一線免疫聯(lián)合化療治療階段同步聯(lián)用放療具有可行性，未來值得進(jìn)一步探索。同時(shí)，免疫跨線治療在ES-SCLC中的研究探索也取得了一定成果。此前，IIIB期IMfirst研究[6]對(duì)阿替利珠單抗應(yīng)用于進(jìn)展后ES-SCLC再挑戰(zhàn)進(jìn)行了探索性分析，研究顯示，一線接受阿替利珠單抗治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展但臨床狀態(tài)良好的患者繼續(xù)接受阿替利珠單抗治療或可進(jìn)一步改善生存獲益。因此，對(duì)于免疫跨線治療，未來同樣值得進(jìn)一步探索，并應(yīng)對(duì)可以受益于免疫跨線治療的優(yōu)勢(shì)人群進(jìn)行明確。

總體而言，該病例印證了替雷利珠單抗在真實(shí)世界的應(yīng)用中同樣可以助力ES-SCLC患者實(shí)現(xiàn)長久生存。但替雷利珠單抗的臨床價(jià)值不僅局限于ES-SCLC領(lǐng)域，作為目前全球唯一*在晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性非鱗/鱗狀NSCLC全線治療、可切除II-III期NSCLC圍術(shù)期治療以及ES-SCLC一線治療實(shí)現(xiàn)5大適應(yīng)證全覆蓋的國產(chǎn)抗PD-1單抗，替雷利珠單抗在不同疾病分期，不同病理類型肺癌中實(shí)現(xiàn)了生存獲益全覆蓋。同時(shí)，2025版中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO) NSCLC及SCLC診療指南對(duì)替雷利珠單抗在肺癌領(lǐng)域的5大適應(yīng)證均給予了最高級(jí)別的I級(jí)推薦。目前替雷利珠單抗包括晚期NSCLC、廣泛期SCLC在內(nèi)的適應(yīng)證均已納入醫(yī)保，帶領(lǐng)SCLC免疫治療進(jìn)入醫(yī)保時(shí)代。相信在未來替雷利珠單抗有望助力更多肺癌患者受益于其創(chuàng)新成果，使患者邁向更長生存。

*截至日期：本文發(fā)布時(shí)間

參考文獻(xiàn)：

1. Liling Huang, Yu Feng, Tongji Xie, et al. Incidence, survival comparison, and novel prognostic evaluation approaches for stage iii-iv pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma and small cell lung cancer. BMC Cancer. 2023 Apr 5;23(1):312.

2. Cheng Ying, Fan Yun, Zhao Yanqiu, et al. Tislelizumab Plus Platinum and Etoposide Versus Placebo Plus Platinum and Etoposide as First-Line Treatment for Extensive-Stage SCLC (RATIONALE-312): A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Phase 3 Clinical Trial.[J] .J Thorac Oncol, 2024, 19: 1073-1085.

3. Wang Hui, Yao Zhuoran, Kang Kai, et al. Preclinical study and phase II trial of adapting low-dose radiotherapy to immunotherapy in small cell lung cancer.[J] .Med, 2024 Jul 2:S2666-6340(24)00248-4.

4. Yan zhang, et al. Phase II study of low-dose radiation (LDRT) plus durvalumab (D) and etoposide/platinum (EP) as first-line treatment in ES-SCLC (LEAD): Efficacy and safety results. 2024 ELCC 194MO.

5. Dawei Chen, et al. Overall survival of adebrelimab plus chemotherapy and sequential thoracic radiotherapy as first-line treatment for extensive-stage small cell lung cancer. 2024 ASCO Abstract 8014.

6. R. Garcia-Campelo, et al. Treatment Beyond Progression with Atezolizumab in Extensive-Stage SCLC: Exploratory Analysis from the IMfirst Study. 2023 WCLC Abstract P2.14-04.

撰寫：Shirley

審校：Shirley

排版：kenken

執(zhí)行：Zelda

本平臺(tái)旨在為醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士傳遞更多醫(yī)學(xué)信息。本平臺(tái)發(fā)布的內(nèi)容，不能以任何方式取代專業(yè)的醫(yī)療指導(dǎo)，也不應(yīng)被視為診療建議。如該等信息被用于了解醫(yī)學(xué)信息以外的目的，本平臺(tái)不承擔(dān)相關(guān)責(zé)任。本平臺(tái)對(duì)發(fā)布的內(nèi)容，并不代表同意其描述和觀點(diǎn)。若涉及版權(quán)問題，煩請(qǐng)權(quán)利人與我們聯(lián)系，我們將盡快處理。