在哺乳動物 prenatal 發(fā)育過程中，胎兒處于一個相對于母體而言血糖濃度較低的環(huán)境中，這種生理性梯度是葡萄糖經(jīng)胎盤主動轉(zhuǎn)運所必需的。盡管面臨低糖環(huán)境，胎兒仍需維持旺盛的合成代謝以支持其快速生長發(fā)育。mTORC1作為促進合成代謝的核心調(diào)控因子，通常在低糖條件下會被抑制；然而在胎兒肝臟中，這一調(diào)控機制似乎被重新編程。近期研究揭示了胎兒肝臟如何巧妙應(yīng)對這一代謝挑戰(zhàn)，為理解宮內(nèi)發(fā)育的代謝適應(yīng)機制提供了新視角。

2026年3月13日，復(fù)旦大學生殖與發(fā)育研究院黃荷鳳院士團隊與廈門大學生命科學學院林圣彩院士團隊合作在《Vita》期刊發(fā)表了題為《TRPV4 acetylation in prenatal liver prevents low glucose-induced inhibition of mTORC1 and safeguards fetal development》的研究論文。該研究由張辰杰、余傳金等共同完成，黃荷鳳院士、林圣彩院士、復(fù)旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院丁國蓮教授、廈門大學生命科學學院張宸崧教授為共同通訊作者，浙江大學醫(yī)學院附屬第四醫(yī)院張辰頡醫(yī)師、復(fù)旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院余傳金助理研究員為共同第一作者。研究揭示了胎兒肝臟通過TRPV4通道蛋白的乙�；揎�，在低糖環(huán)境下維持mTORC1活性的分子機制。

研究人員首先發(fā)現(xiàn)，與成年肝細胞不同，胎鼠肝細胞系BNL-CL2和原代胎鼠肝細胞在低糖培養(yǎng)條件下，mTORC1活性并未被抑制，盡管AMPK已被有效激活。在體內(nèi)實驗中，禁食24小時的孕鼠其胎肝中mTORC1仍保持活性，而成年鼠肝臟mTORC1則被顯著抑制。人類胎兒肝臟樣本中也觀察到類似現(xiàn)象，AMPK激活與mTORC1活性之間并無負相關(guān)性，這種低糖不敏感特性在出生后24小時消失。

進一步研究表明，胎兒肝細胞中mTORC1維持活性的關(guān)鍵在于v-ATP酶-Ragulator-RAG復(fù)合體未受低糖影響。免疫熒光顯示，在低糖條件下，mTOR仍與溶酶體標志物LAMP2共定位。而抑制v-ATP酶則可破壞mTOR的溶酶體定位并抑制其活性。值得注意的是，氨基酸或生長因子撤除仍可抑制胎兒肝細胞mTORC1，表明其僅對低糖具有特異性抵抗。此外，禁食并未改變胎兒肝臟中亮氨酸、精氨酸等氨基酸水平，也未抑制PI3K-AKT信號通路。

研究發(fā)現(xiàn)，盡管低糖導(dǎo)致胎兒肝細胞中果糖-1，6-二磷酸水平顯著下降，醛縮酶與TRPV4的結(jié)合增強，但TRPV4通道活性并未受到抑制。使用TRPV4拮抗劑BCTC可抑制mTORC1活性并破壞其溶酶體定位，而TRPV4激動劑GSK101則可在成年肝細胞中恢復(fù)低糖抑制的mTORC1活性。同時，胎兒肝細胞中AMPK的激活是通過經(jīng)典的AMP依賴性機制實現(xiàn)的。

通過質(zhì)譜分析，研究團隊鑒定出TRPV4在K608位點存在乙�；揎棧以谔焊闻K中該位點乙�；斤@著高于成年肝臟。將TRPV4-K608R非乙�；蛔凅w表達于胎肝細胞后，mTORC1恢復(fù)了對低糖的敏感性，表現(xiàn)為mTOR從溶酶體解離、v-ATP酶活性受抑、AXIN向溶酶體轉(zhuǎn)位。進一步篩選發(fā)現(xiàn)，乙酰轉(zhuǎn)移酶P300負責TRPV4-K608的乙�；揎�，其表達水平在出生后顯著下降。

為探究生理意義，研究人員構(gòu)建了肝臟特異性表達TRPV4-K608R的轉(zhuǎn)基因小鼠。結(jié)果顯示，約18%的胚胎在宮內(nèi)死亡，存活胚胎肝臟mTORC1活性顯著降低，肝臟重量減輕，白蛋白、肝細胞生長因子和IGF-1水平下降，肝臟蛋白含量減少。整個胎鼠的蛋白含量也相應(yīng)降低。野生型胚胎經(jīng)雷帕霉素處理可模擬TRPV4-K608R小鼠的表型，進一步證實mTORC1活性維持對胎兒發(fā)育的關(guān)鍵作用。

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