近期，羅氏宣布，其在研BTK抑制劑Fenebrutinib治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS）的關(guān)鍵III期研究（FENhance 1）達(dá)到了主要終點(diǎn)。數(shù)據(jù)顯示，與特立氟胺相比，F(xiàn)enebrutinib能夠使患者的年復(fù)發(fā)率（ARR）顯著降低51%。

同時(shí)，羅氏在最近的公布中披露，在FENhance 1和FENhance 2兩項(xiàng)III期研究中，特立氟胺對照組報(bào)告1例死亡病例，F(xiàn)enebrutinib治療組則出現(xiàn)了8例死亡病例。對此，羅氏強(qiáng)調(diào)公司正在進(jìn)行深入分析。

01

潛在首個(gè)

Fenebrutinib是羅氏研發(fā)的一款口服、可穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、可逆性非共價(jià)BTK抑制劑，具有優(yōu)化的藥代動力學(xué)特征，其對BTK的選擇性達(dá)到了其他激酶的130倍。

Fenebrutinib研發(fā)歷程

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

與傳統(tǒng)BTK抑制劑相比，F(xiàn)enebrutinib擁有兩大優(yōu)勢。其一，目前市面上的多數(shù)BTK抑制劑均為共價(jià)不可逆抑制劑，而Fenebrutinib采用非共價(jià)可逆結(jié)合方式，這種設(shè)計(jì)降低了藥物的脫靶效應(yīng)，進(jìn)而減少不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其二，具備中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性，這也是其針對多發(fā)性硬化癥的優(yōu)勢。作為小分子口服藥物，F(xiàn)enebrutinib能夠成功穿過血腦屏障，不僅可以作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的B細(xì)胞，抑制異常免疫反應(yīng)，還能直接進(jìn)入大腦，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。這種對B細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的雙重抑制機(jī)制，理論上能夠同時(shí)控制多發(fā)性硬化癥的復(fù)發(fā)活動和長期殘疾進(jìn)展，有望切實(shí)滿足當(dāng)前臨床中未被滿足的治療需求。

FENhance 1和FENhance 2是兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對照的III期臨床試驗(yàn)，共納入1497名復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化（RMS）成人患者，旨在評估研究藥物Fenebrutinib對比特立氟胺的療效與安全性。FENhance 1研究結(jié)果顯示，在至少96周的治療期間，與特立氟胺相比，F(xiàn)enebrutinib將患者的年復(fù)發(fā)率（ARR）顯著降低了51%。這一結(jié)果與此前FENhance 2研究的結(jié)果59%的降幅一致。

除了RMS領(lǐng)域，F(xiàn)enebrutinib在PPMS領(lǐng)域也取得了重要突破。FENtrepid研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行組III期臨床試驗(yàn)，評估Fenebrutinib對比奧瑞利珠單抗（Ocrevus）和安慰劑治療PPMS成人患者的有效性和安全性。研究結(jié)果顯示，F(xiàn)enebrutinib組患者的殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較奧瑞利珠單抗組降低了12%，且這種數(shù)值獲益早在治療第24周就已顯現(xiàn)，并持續(xù)貫穿整個(gè)觀察期。

基于這些積極數(shù)據(jù)，羅氏計(jì)劃后續(xù)向全球各大監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交Fenebrutinib的上市申請。若能成功獲批，F(xiàn)enebrutinib將成為全球首個(gè)可同時(shí)用于RMS和PPMS治療的口服治療藥物。

回顧Fenebrutinib的研發(fā)歷程，2023年，在III期FENhance研究中，因觀察到兩例肝轉(zhuǎn)氨酶（肝酶）升高并伴有膽紅素升高的病例，F(xiàn)enebrutinib的臨床研究曾被美國FDA部分暫停。不過后續(xù)數(shù)據(jù)顯示停藥后指標(biāo)可逆，且長期安全性特征穩(wěn)定。

截至目前，已有超過2700名受試者的臨床數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)enebrutinib的常見不良事件主要為尿路感染、COVID-19感染和咽炎，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率約為1%，整體安全性可控。在FENhance 1和FENhance 2研究中，F(xiàn)enebrutinib組的肝轉(zhuǎn)氨酶升高情況與特立氟胺組相當(dāng)。此外，兩項(xiàng)研究中各出現(xiàn)一例海氏定律病例（肝損傷病例），但均無明顯癥狀，且在停用研究藥物后得到緩解。

02

攻堅(jiān)多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥是一種累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎性脫髓鞘疾病，全球患者超290萬。從疾病分型來看，約85%的多發(fā)性硬化患者初診為復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（RRMS），特征是病情反復(fù)發(fā)作，且隨著病程進(jìn)展，患者的殘疾程度會逐漸加重；約15%的MS患者被診斷為原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（PPMS），這是一種致殘性極強(qiáng)的亞型，特點(diǎn)是癥狀持續(xù)惡化，通常沒有明顯的復(fù)發(fā)或緩解期。目前抗CD20單克隆抗體奧瑞珠單抗（OCREVUS）仍是FDA唯一獲批的PPMS治療藥物。

截至目前，全球已獲批上市的多發(fā)性硬化癥治療藥物已有多款，注射類藥物包括干擾素-β、格拉替雷以及部分單抗藥物，口服小分子類產(chǎn)品則包括S1PR調(diào)節(jié)劑（西尼莫德、奧扎莫德、芬戈莫德）、富馬酸類、特立氟胺等。這些藥物的作用機(jī)制大多集中在免疫抑制或阻止淋巴細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)遷移，從而實(shí)現(xiàn)控制炎癥、保護(hù)神經(jīng)的目的，在一定程度上改善了患者的病情。

總體而言，多發(fā)性硬化癥的治療藥物研發(fā)已取得一定進(jìn)展，尤其是口服藥物和單克隆抗體藥物的出現(xiàn)，顯著改善了RRMS患者的預(yù)后。但不容忽視的是，對于PPMS和繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）患者，目前的治療手段仍然十分有限，患者的未滿足治療需求依然巨大。

盡管全球制藥企業(yè)在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域投入了大量的研發(fā)資源，但多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域的研發(fā)仍然面臨諸多瓶頸。比如，多發(fā)性硬化癥的發(fā)病機(jī)制涉及免疫系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)層面，許多藥物在臨床試驗(yàn)中因療效不佳而失敗。另外，多發(fā)性硬化癥患者需要長期用藥，因此藥物的安全性和依從性至關(guān)重要。但目前的治療藥物中，注射類藥物依從性差，口服藥物和單克隆抗體藥物則存在不同程度的安全性風(fēng)險(xiǎn)，如肝毒性、感染風(fēng)險(xiǎn)。

正是在這樣的臨床背景下，F(xiàn)enebrutinib的III期研究突破具有里程碑式的意義。

第一，有望成為首個(gè)同時(shí)覆蓋RMS和PPMS的高效口服藥物，極大地?cái)U(kuò)大藥物的適用人群，為不同類型的多發(fā)性硬化癥患者提供治療選擇。

第二，F(xiàn)enebrutinib通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞，直接靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的慢性炎癥，理論上更有可能延緩PPMS的殘疾進(jìn)展。

第三，現(xiàn)有用于PPMS治療的奧瑞珠單抗需要靜脈注射給藥，患者需要定期前往醫(yī)院，而口服給藥的Fenebrutinib若能成功獲批，將極大提高PPMS患者的治療便利性和依從性。

03

BTK抑制劑沖擊自免領(lǐng)域

BTK抑制劑最初用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤，如慢性淋巴細(xì)胞白血�。–LL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）等，憑借其顯著的療效，成為腫瘤領(lǐng)域的熱門藥物。隨著對自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的深入研究，研究人員發(fā)現(xiàn)，BTK在自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

目前，全球已有超過50款在研的BTK抑制劑針對自身免疫性疾病開展臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥包括多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性自發(fā)性蕁麻疹和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

2025年，被業(yè)界廣泛稱為BTK抑制劑的“自免元年”。賽諾菲的Rilzabrutinib于2025年8月獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療免疫性血小板減少癥（ITP），成為全球首個(gè)獲批治療ITP的BTK抑制劑，同時(shí)也是首個(gè)針對自免疾病的BTK抑制劑。

Rilzabrutinib批準(zhǔn)適應(yīng)癥

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

緊隨其后，諾華的Remibrutinib于2025年10月獲FDA批準(zhǔn)，用于治療慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）。盡管在獲批時(shí)間上稍晚于賽諾菲，但Remibrutinib仍解鎖了“首個(gè)”頭銜——它是全球首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于治療CSU的BTK抑制劑。

羅氏的Fenebrutinib則在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了突破，其針對RMS和PPMS的III期研究均取得積極結(jié)果，有望成為首個(gè)同時(shí)覆蓋這兩個(gè)適應(yīng)癥的口服BTK抑制劑，進(jìn)一步豐富了BTK抑制劑在自免領(lǐng)域的適應(yīng)癥布局。

除了國際制藥巨頭，國內(nèi)企業(yè)也在加速布局BTK抑制劑自免領(lǐng)域，其中諾誠健華的奧布替尼表現(xiàn)尤為突出。2025年12月，諾誠健華宣布，其BTK抑制劑奧布替尼在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的IIb期臨床研究中達(dá)到主要終點(diǎn)，同時(shí)獲得CDE批準(zhǔn)開展III期注冊臨床試驗(yàn)，這也使奧布替尼成為全球首個(gè)在SLE II期臨床試驗(yàn)中展示顯著療效的BTK抑制劑。

盡管BTK抑制劑在自免領(lǐng)域取得了多項(xiàng)突破，但研發(fā)過程中的失敗案例也不在少數(shù)。2025年12月，賽諾菲宣布了Tolebrutinib的兩項(xiàng)最新進(jìn)展：其一，針對原發(fā)性進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（PPMS）的III期PERSEUS研究未達(dá)到主要終點(diǎn)，賽諾菲已明確表示，不打算遞交Tolebrutinib用于治療PPMS的新適應(yīng)癥上市申請；其二，針對非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（nrSPMS）的新藥申請（NDA）審評時(shí)限再度延期，其上市前景變得不明朗。

此外，還有多款BTK抑制劑在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中宣告失敗，主要原因是療效未達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)，或出現(xiàn)了不可接受的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

從市場前景來看，隨著全球自身免疫性疾病患者數(shù)量的不斷增加，以及新型治療藥物的不斷獲批，自免領(lǐng)域的市場規(guī)模呈現(xiàn)出快速增長的趨勢。根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，自身免疫及過敏性疾病于2022年的市場規(guī)模為1875億美元，占所有藥物總額的12.5%，市場潛力巨大。

BTK抑制劑作為自免領(lǐng)域的新型治療藥物，目前的市場規(guī)模仍相對較小，但隨著多款藥物的獲批和適應(yīng)癥的不斷拓展，其市場份額將快速提升。預(yù)計(jì)未來幾年，隨著在多發(fā)性硬化癥、慢性自發(fā)性蕁麻疹等適應(yīng)癥領(lǐng)域的突破，BTK抑制劑將實(shí)現(xiàn)快速放量。

04

結(jié) 語

Fenebrutinib在多發(fā)性硬化癥III期臨床研究中的成功，無疑是BTK抑制劑征戰(zhàn)自身免疫疾病領(lǐng)域的一個(gè)高光時(shí)刻，它進(jìn)一步驗(yàn)證了BTK靶點(diǎn)在自免領(lǐng)域的潛力，也推動了BTK抑制劑賽道向自免領(lǐng)域的轉(zhuǎn)型。

未來，隨著研發(fā)技術(shù)的不斷進(jìn)步，以及對自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步探索，相信BTK抑制劑將在自免領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)更多突破，為全球自身免疫性疾病患者帶來更安全的治療選擇。

參考資料：
1、羅氏等各公司官網(wǎng)
2、藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

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