編者按：精神分裂癥是一種嚴(yán)重的慢性精神疾病，影響全球上千萬(wàn)人口，并帶來(lái)巨大的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2024年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)百時(shí)美施貴寶（Bristol Myers Squibb）的Cobenfy（xanomeline和trospium chloride，即KarXT）口服膠囊上市。這一里程碑式事件不僅標(biāo)志著數(shù)十年來(lái)首個(gè)以全新機(jī)制治療精神分裂癥的藥物問(wèn)世，也進(jìn)一步激發(fā)了該領(lǐng)域的新一輪研發(fā)熱潮。為助力全球合作伙伴開發(fā)創(chuàng)新精神疾病療法，藥明康德作為全球醫(yī)藥及生命科學(xué)行業(yè)值得信賴的合作伙伴，已構(gòu)建完善的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）藥物研發(fā)能力體系，覆蓋從早期篩選到IND申報(bào)的完整流程。憑借深厚的技術(shù)積累與豐富經(jīng)驗(yàn)，藥明康德正加速推動(dòng)全球合作伙伴的CNS藥物研發(fā)進(jìn)程，攜手為患者帶來(lái)改變生命的創(chuàng)新療法。近日，《自然》子刊

Nature Reviews Drug Discovery

在過(guò)去約70年中，幾乎所有用于治療精神分裂癥的藥物都通過(guò)直接或間接阻斷多巴胺D2受體發(fā)揮作用。這類藥物能夠有效緩解幻覺(jué)、妄想等“陽(yáng)性癥狀”，但對(duì)社會(huì)退縮、快感缺失等“陰性癥狀”以及認(rèn)知功能損害的改善作用有限，因此許多患者仍長(zhǎng)期處于功能障礙狀態(tài)。近年來(lái)，隨著對(duì)疾病遺傳學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，研究者逐漸意識(shí)到精神分裂癥具有高度生物學(xué)異質(zhì)性，單一作用機(jī)制的藥物往往難以全面覆蓋所有癥狀。

腦影像學(xué)研究顯示，精神分裂癥患者大腦皮層存在神經(jīng)突觸連接減少和樹突棘密度降低等結(jié)構(gòu)性改變，同時(shí)抑制性GABA能神經(jīng)元功能下降，導(dǎo)致皮層興奮—抑制平衡被打破。遺傳學(xué)研究進(jìn)一步揭示了疾病機(jī)制的復(fù)雜性。大規(guī)模測(cè)序研究已發(fā)現(xiàn)超過(guò)200個(gè)與疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的遺傳位點(diǎn)，其中許多基因參與突觸結(jié)構(gòu)、神經(jīng)發(fā)育及髓鞘形成等關(guān)鍵生物學(xué)過(guò)程。值得注意的是，與谷氨酸能神經(jīng)傳遞相關(guān)的基因在這些風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)中占據(jù)較大比例，而與多巴胺系統(tǒng)相關(guān)的基因則相對(duì)較少。這一發(fā)現(xiàn)提示精神分裂癥可能涉及多條神經(jīng)遞質(zhì)通路，也為新型藥物靶點(diǎn)的探索提供了重要線索。

基于上述認(rèn)識(shí)，近年來(lái)藥物研發(fā)的重要方向之一是調(diào)節(jié)谷氨酸能信號(hào)通路。谷氨酸是大腦最主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與約80%的皮層—邊緣系統(tǒng)突觸活動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸受體NMDAR功能不足可能是精神分裂癥的重要病理機(jī)制之一。圍繞這一機(jī)制，研究者提出并開發(fā)了多種潛在治療策略。例如，通過(guò)抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（GlyT1）以提高突觸間隙中甘氨酸濃度，從而增強(qiáng)NMDAR信號(hào)。代表性藥物包括勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）開發(fā)的iclepertin（BI425809），該藥物目前已進(jìn)入3期臨床研究，主要用于治療精神分裂癥相關(guān)認(rèn)知障礙（CIAS）。此外，研究人員還嘗試通過(guò)抑制犬尿氨酸轉(zhuǎn)氨酶II（KATII）減少內(nèi)源性NMDAR拮抗物犬尿氨酸（kynurenic acid）的生成，從而恢復(fù)谷氨酸信號(hào)，例如Kynexis開發(fā)的KATII抑制劑KYN-5356目前已進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)。與此同時(shí)，一些研究還探索通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性、減少異常谷氨酸釋放等策略。另一類新興方向則嘗試通過(guò)促進(jìn)突觸再生和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑，恢復(fù)皮層神經(jīng)回路結(jié)構(gòu)，從而改善患者的認(rèn)知功能和陰性癥狀。

除谷氨酸系統(tǒng)外，膽堿能信號(hào)通路也被認(rèn)為在精神分裂癥的病理生理中發(fā)揮重要作用。乙酰膽堿受體主要分為煙堿型受體和毒蕈堿型受體兩大類。遺傳學(xué)與神經(jīng)病理學(xué)研究顯示，這兩類受體在精神分裂癥患者中表達(dá)異常，因此相關(guān)受體激動(dòng)劑被認(rèn)為具有潛在治療價(jià)值。其中，毒蕈堿受體激動(dòng)劑展現(xiàn)出尤為明確的治療前景。例如，xanomeline是一種能夠激活M1和M4型毒蕈堿受體的激動(dòng)劑，在改善精神癥狀方面顯示出顯著療效。然而，在早期研究中，該藥物出現(xiàn)了明顯的外周膽堿能副作用。為解決這一問(wèn)題，研究人員將其與外周作用的毒蕈堿受體拮抗劑trospium chloride聯(lián)合使用，從而減少外周不良反應(yīng)。該組合療法在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中顯著降低陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分，并最終于2024年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)（商品名：Cobenfy），成為近幾十年來(lái)首個(gè)不依賴多巴胺D2受體阻斷機(jī)制的抗精神病新藥。

圖片來(lái)源：123RF

值得注意的是，Cobenfy最初由Karuna Therapeutics研發(fā)。2023年12月，百時(shí)美施貴寶宣布與Karuna達(dá)成收購(gòu)協(xié)議，從而獲得這一創(chuàng)新療法。在上，時(shí)任Karuna首席執(zhí)行官Steve Paul博士曾分享其對(duì)精神疾病藥物研發(fā)的觀察與思考。

Paul博士指出，自20世紀(jì)50年代氯丙嗪被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，精神分裂癥治療領(lǐng)域長(zhǎng)期缺乏真正具有機(jī)制創(chuàng)新的藥物。但隨著研究者對(duì)精神疾病相關(guān)神經(jīng)環(huán)路及信號(hào)通路理解的不斷深入，這一局面正在逐步改變。數(shù)年后，Karuna開發(fā)的創(chuàng)新療法便獲得批準(zhǔn)并惠及全球患者，也從側(cè)面印證了這一領(lǐng)域創(chuàng)新加速的趨勢(shì)。

而這一趨勢(shì)也推動(dòng)研究者不斷探索新的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。其中，一類研究策略關(guān)注神經(jīng)可塑性的調(diào)節(jié)。精神分裂癥患者的認(rèn)知障礙與突觸功能異常密切相關(guān)，因此部分研究嘗試通過(guò)增強(qiáng)神經(jīng)可塑性來(lái)改善癥狀。例如，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）刺激劑以及磷酸二酯酶9（PDE9）抑制劑被認(rèn)為能夠通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)鳥苷酸（cGMP）水平，增強(qiáng)突觸可塑性并改善神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能。此外，一些sGC刺激劑也在探索其對(duì)學(xué)習(xí)記憶及突觸功能的潛在影響。盡管這類藥物目前仍處于早期或探索性臨床階段，但為改善傳統(tǒng)抗精神病藥物難以覆蓋的認(rèn)知癥狀提供了新的研究方向。

與此同時(shí)，一些研究者也在探索單胺系統(tǒng)之外的新型靶點(diǎn)。其中最受關(guān)注的是微量胺相關(guān)受體1（TAAR1）激動(dòng)劑。TAAR1能夠調(diào)節(jié)多巴胺和5-羥色胺神經(jīng)傳遞，并通過(guò)與多巴胺系統(tǒng)的相互作用產(chǎn)生抗精神病效應(yīng)，而無(wú)需直接阻斷D2受體。代表性藥物包括大冢制藥（Otsuka Pharmaceutical）開發(fā)的TAAR1激動(dòng)劑ulotaront（SEP-363856）。該藥物目前已進(jìn)入3期臨床研究，并在早期研究中顯示出改善陽(yáng)性和陰性癥狀的潛力。

此外，越來(lái)越多研究開始關(guān)注精神分裂癥患者常見的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及代謝異常等問(wèn)題。研究顯示，患者常伴隨免疫系統(tǒng)異常、氧化應(yīng)激水平升高以及代謝紊亂，這些因素不僅可能參與疾病的發(fā)生發(fā)展，也會(huì)影響患者的長(zhǎng)期健康。部分患者還存在較高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，而長(zhǎng)期使用抗精神病藥物也可能加重代謝異常。因此，一些治療策略嘗試通過(guò)抗氧化或代謝調(diào)節(jié)途徑改善整體健康狀況。例如，N-乙酰半胱氨酸可通過(guò)提高谷胱甘肽水平來(lái)減少氧化應(yīng)激，而部分代謝調(diào)節(jié)藥物則被探索用于控制體重增加和胰島素抵抗。盡管這些策略多作為輔助治療，但有望在改善患者整體預(yù)后、降低共病風(fēng)險(xiǎn)方面發(fā)揮重要作用。

總體而言，精神分裂癥被認(rèn)為是一種具有高度生物學(xué)異質(zhì)性的復(fù)雜疾病，其癥狀涉及多條神經(jīng)環(huán)路和分子通路。過(guò)去以多巴胺D2受體為核心的治療模式，正逐步被更加多元的神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)策略所補(bǔ)充。從谷氨酸系統(tǒng)、膽堿能系統(tǒng)，到神經(jīng)可塑性、炎癥與代謝調(diào)節(jié)，多靶點(diǎn)、多機(jī)制的藥物研發(fā)正在不斷拓展精神分裂癥的治療選擇。隨著遺傳學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)研究的持續(xù)深入，未來(lái)精神分裂癥治療有望逐步邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個(gè)體化治療時(shí)代，為患者帶來(lái)更加有效且安全的治療方案。

在這一持續(xù)發(fā)展的領(lǐng)域中，藥明康德正成為全球創(chuàng)新者推進(jìn)精神分裂癥等CNS疾病藥物研發(fā)的重要合作伙伴。公司已建立多項(xiàng)CNS專屬的藥物代謝與藥代動(dòng)力學(xué)（DMPK）研究能力。例如，其獨(dú)特的“漏斗（Funnel）”體外檢測(cè)模型具有較高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，能夠有效區(qū)分可穿透血腦屏障的化合物與因被動(dòng)擴(kuò)散能力不足或受外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白影響而難以進(jìn)入中樞的化合物，從而幫助合作伙伴更快速地識(shí)別潛力候選分子，加速研發(fā)進(jìn)程。

▲藥明康德“Funnel”檢測(cè)模型用于小分子體外腦滲透性評(píng)估

在早期篩選之外，藥明康德還為合作伙伴提供多樣化的定制化研究策略，包括腦室內(nèi)或鞘內(nèi)給藥研究、微透析技術(shù)、在嚙齒類及大型動(dòng)物模型中進(jìn)行腦脊液連續(xù)采樣、精確解剖并分離近20種不同腦區(qū)組織，以及利用全身自顯影（QWBA）系統(tǒng)展示藥物在腦內(nèi)的分布情況。這些能力不僅適用于小分子藥物，也廣泛支持蛋白質(zhì)、寡核苷酸等大分子療法的開發(fā)，從早期篩選一直延伸至IND申報(bào)階段。通過(guò)提供先進(jìn)而可靠的CNS研發(fā)平臺(tái)，藥明康德持續(xù)賦能全球合作伙伴，加速創(chuàng)新療法的開發(fā)與轉(zhuǎn)化。秉持“讓天下沒(méi)有難做的藥，難治的病”的愿景，藥明康德將繼續(xù)支持精神疾病藥物研發(fā)的持續(xù)進(jìn)步，造福全球患者。

參考資料：

[1] Coyle JT, Paul SM. Novel drug treatments for schizophrenia. Nat Rev Drug Discov. 2026 Jan 8. doi: 10.1038/s41573-025-01335-w. Epub ahead of print. PMID: 41507454.

[2] Kynexis Announces First Patient Dosed in Phase 2 Clinical Trial of KYN-5356 for Cognitive Impairment Associated With Schizophrenia. Retrieved March 4, 2026 from https://www.kynexistx.com/news/phase-2-first-patient-dosed

[3] A Trial of the Efficacy and Safety of SEP-363856 in Acutely Psychotic Participants With Schizophrenia. Retrieved March 4, 2026 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06894212?intr=SEP-363856&aggFilters=phase:3&rank=4

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