北京
在古希臘神話(huà)中，喀邁拉是由獅子、山羊和蛇拼合而成的怪獸，它噴吐火焰，令人不安。幾千年來(lái)，人們把這種形象當(dāng)作幻想、隱喻或怪談。直到DNA證據(jù)發(fā)現(xiàn)，雙胞胎會(huì)合二為一變成一個(gè)人；一個(gè)人體內(nèi)可以有兩個(gè)人的完整DNA，卻健康生活一生……神話(huà)中關(guān)于身體與身份的困惑，早已在現(xiàn)實(shí)世界寫(xiě)下了真實(shí)注腳。
撰文 | 李娟
2024年2月，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院公布了一例罕見(jiàn)的產(chǎn)前診斷案例。
一名34歲的孕婦在孕19周接受常規(guī)羊膜穿刺，以篩查胎兒是否存在染色體異常。醫(yī)生將同一次穿刺抽取的羊水，分裝進(jìn)多個(gè)無(wú)菌試管。按常理，這些樣本都來(lái)自同一個(gè)胎兒，采集時(shí)間間隔不足1分鐘，其遺傳信息應(yīng)當(dāng)完全一致。
然而，檢測(cè)結(jié)果卻出人意料——不同試管中的DNA并不相同，而是清晰地呈現(xiàn)出兩套彼此獨(dú)立的基因組。
起初，研究團(tuán)隊(duì)?wèi)岩墒菍?shí)驗(yàn)室操作出現(xiàn)了樣本混淆或污染。他們反復(fù)核查流程，并對(duì)剩余樣本再次檢測(cè)。但結(jié)果不僅沒(méi)有消失，反而更加穩(wěn)定：兩套DNA分型持續(xù)存在，比例穩(wěn)定，互不干擾。
進(jìn)一步對(duì)胎兒父母的DNA進(jìn)行比對(duì)后，一個(gè)更令人震驚的結(jié)論浮出水面——胎兒體內(nèi)的兩套DNA都來(lái)自這對(duì)父母，卻分別源自不同的精子和卵子。換句話(huà)說(shuō)，胎兒體里同時(shí)保留了四個(gè)配子的遺傳信息。
這意味著，這名胎兒是一位極為罕見(jiàn)的“四配子嵌合體”（tetragametic chimerism）。
一個(gè)人為何擁有兩套基因組？
嵌合體（Chimera）一詞，源于古希臘神話(huà)中的喀邁拉怪獸。荷馬史詩(shī)《伊利亞特》中對(duì)它的描述精準(zhǔn)而驚悚：“前部如獅，尾部如蛇，中間如羊”，能?chē)娡铝已?，是多種生物的詭異融合。
圖1：喀邁拉的古典藝術(shù)形象。| 圖源：wikipedia
人類(lèi)四配子嵌合體的形成機(jī)制顛覆了常規(guī)的生命認(rèn)知。
通常，人類(lèi)生命始于一個(gè)精子與一個(gè)卵子結(jié)合形成的受精卵（合子），攜帶父母各一套染色體，即“二配子”來(lái)源。但四配子嵌合體的生命起源更為特殊：母親同時(shí)排出兩個(gè)卵子，且兩個(gè)卵子分別與兩個(gè)精子受精，形成兩個(gè)獨(dú)立的受精卵——也就是異卵雙胞胎的雛形。
在胚胎發(fā)育的極早期（通常只有幾十個(gè)細(xì)胞的階段），這兩個(gè)胚胎的物理邊界意外融合，細(xì)胞相互混雜后繼續(xù)發(fā)育，最終形成一個(gè)完整的個(gè)體。這個(gè)個(gè)體從外觀上與普通人無(wú)異，卻在基因?qū)用鏀y帶兩套完全獨(dú)立的基因組——一套來(lái)自“原本的自己”，另一套來(lái)自“消失的雙胞胎”。
圖 2：四配子嵌合體形成示意圖。| 圖源：美劇《High Potential》截圖
在上述產(chǎn)前檢查案例中，通過(guò)回溯孕早期超聲記錄，研究者發(fā)現(xiàn)這名孕婦在孕7-9周時(shí)，子宮內(nèi)曾出現(xiàn)短暫的“無(wú)回聲區(qū)”，隨后消失——這被推測(cè)是“消失的雙胞胎”的殘留痕跡，孕婦最初懷的異卵雙胎在極早期融合，形成了攜帶兩套基因組的嵌合體胎兒。
圖3：該案例中孕婦早孕期超聲檢查結(jié)果：（A）妊娠7+2周超聲圖像；（B）妊娠9+2周超聲圖像，GS為孕囊，黃色箭頭所示區(qū)域?yàn)闊o(wú)回聲區(qū)。| 圖源：參考文獻(xiàn)[2]
研究者指出，若不是這次產(chǎn)前侵入性檢查，這種嵌合體幾乎不可能被發(fā)現(xiàn)，它也提示即便是被視為“整體代表”的羊水樣本，也可能因嵌合體而呈現(xiàn)匪夷所思的遺傳結(jié)果。
事實(shí)上，嵌合體在自然界并不罕見(jiàn)。植物嫁接會(huì)形成嵌合體，實(shí)驗(yàn)室中通過(guò)融合早期胚胎可培育出雙色毛皮的嵌合小鼠，其毛色分區(qū)恰好對(duì)應(yīng)兩套不同的基因組。但在人類(lèi)中，自然形成的嵌合體發(fā)生率極低，文獻(xiàn)報(bào)道不足100例。
僅有少數(shù)嵌合體會(huì)表現(xiàn)出明顯體征，如雙眼虹膜顏色不同、皮膚沿布拉什科線(xiàn)（Blaschko’s lines，胚胎細(xì)胞遷移路徑）出現(xiàn)色素不均、自身免疫疾病或性發(fā)育異常（常見(jiàn)于XX/XY異性別嵌合體）。
更多嵌合體個(gè)體健康正常，終其一生都不會(huì)進(jìn)行DNA檢測(cè)，其特殊的基因構(gòu)成也就永遠(yuǎn)不為人知。因此，有研究推測(cè)，實(shí)際存在的人類(lèi)嵌合體數(shù)量遠(yuǎn)高于已報(bào)道案例。
在上述的孕檢故事中，孕婦最終足月順產(chǎn)一名健康男嬰，嬰兒體格與發(fā)育評(píng)估均健康正常。產(chǎn)前檢測(cè)證實(shí)了胎兒的兩套基因組均為46,XY，他屬于一名同性四配子嵌合體。
接下來(lái)這個(gè)案例就沒(méi)這么簡(jiǎn)單了。
雙性人：一個(gè)身體，兩套生理節(jié)律
2018年，荷蘭一所醫(yī)學(xué)中心接診了一位19歲男性患者，他因右側(cè)陰囊出現(xiàn)無(wú)痛性腫塊就診，醫(yī)生高度懷疑睪丸癌，立即安排手術(shù)切除。但病理檢查結(jié)果卻顛覆認(rèn)知：腫塊并非癌癥，而是一個(gè)完整的卵睪（Ovotestis）——同時(shí)包含睪丸組織、卵巢組織，甚至有發(fā)育成熟的卵泡囊腫。
患者隨即被轉(zhuǎn)診至性發(fā)育異常專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)。
醫(yī)生重新梳理病史后，發(fā)現(xiàn)了諸多曾被忽視的異常信號(hào)：青春期起便存在的頑固性男性乳房發(fā)育；睪酮水平處于正常男性范圍，但雌激素反復(fù)異常升高；陰囊會(huì)周期性脹痛，卻始終找不到明確病因。
進(jìn)一步檢查帶來(lái)了更“詭異”的發(fā)現(xiàn)：影像學(xué)檢查捕捉到陰囊內(nèi)有類(lèi)似卵泡生長(zhǎng)與破裂的結(jié)構(gòu)變化；雌激素動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)曲線(xiàn)呈現(xiàn)出與女性排卵周期高度相似的波動(dòng)。
這些跡象表明，在一個(gè)外表完全男性化的身體里，部分組織正遵循著女性的生理節(jié)律運(yùn)轉(zhuǎn)。
體格檢查時(shí)，醫(yī)生在患者右肩和上臂發(fā)現(xiàn)了沿布拉什科線(xiàn)分布的不規(guī)則色素沉著。這是胚胎發(fā)育時(shí)細(xì)胞遷移形成的隱性紋路，在嵌合體或遺傳性皮膚病患者身上，會(huì)因細(xì)胞系差異呈現(xiàn)色素分界，這強(qiáng)烈提示患者可能存在兩套不同的細(xì)胞系。
圖4：沿布拉什科線(xiàn)（Blaschko’s lines）分布的皮膚色素沉著區(qū)域典型圖像。| 圖源：參考文獻(xiàn)[4]
遺傳學(xué)檢測(cè)最終證實(shí)了猜想：患者體內(nèi)同時(shí)存在46,XX和46,XY兩套完整基因組，且在不同組織中分布不均，兩套基因組分別來(lái)自父母的兩對(duì)配子。該患者因此被確診為四配子嵌合體。
然而，治療決策陷入兩難。因檢查未發(fā)現(xiàn)生殖細(xì)胞腫瘤高風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，患者始終明確認(rèn)同男性身份，且拒絕進(jìn)行生育力檢測(cè)，最終醫(yī)患達(dá)成共識(shí)：切除左側(cè)卵巢組織，保留睪丸組織以維持男性激素功能。
術(shù)后，患者短期內(nèi)出現(xiàn)乳房退縮，但半年后疼痛與囊腫復(fù)發(fā)，提示仍有殘余卵巢組織。醫(yī)生采用睪酮補(bǔ)充治療，通過(guò)外源性睪酮抑制促性腺激素分泌，間接終止排卵活動(dòng)。此治療目標(biāo)并非“修正”性別，而是讓患者的身體能穩(wěn)定適應(yīng)生活。
器官移植：嵌合體中的免疫耐受
2002年，52歲的凱倫·基根（Karen Keegan）因腎臟衰竭等待器官移植。醫(yī)生為凱倫和她的家人安排了常規(guī)的組織配型檢測(cè)，尋找最匹配的供體。然而，報(bào)告結(jié)果顯示，凱倫的三個(gè)兒子中有兩個(gè)在遺傳學(xué)上與她并不匹配，似乎根本不是她的孩子。
這個(gè)結(jié)果讓所有人困惑不已。
凱倫清楚地記得懷孕和分娩的每一個(gè)細(xì)節(jié)，醫(yī)院的記錄完整無(wú)缺，孩子父親的遺傳關(guān)系也已經(jīng)得到確認(rèn)。真相到底如何？在凱倫的同意下，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始了一場(chǎng)徹底的醫(yī)學(xué)“偵查”。
他們從凱倫身上采集了各種組織樣本：口腔黏膜細(xì)胞、帶毛囊的頭發(fā)、皮膚，甚至找到了她幾年前切除的良性甲狀腺結(jié)節(jié)的存檔組織，還通過(guò)膀胱鏡檢查獲取了膀胱組織。實(shí)驗(yàn)室不僅檢測(cè)了基因本身，還分析了分布在不同染色體上的遺傳標(biāo)記。
一周后，檢測(cè)結(jié)果令所有人震驚，凱倫的身體里，有兩套攜帶不同遺傳信息的 DNA！
她的血液樣本顯示攜帶來(lái)自父母的兩組遺傳標(biāo)記，研究人員將其編號(hào)為“單倍型1”和“單倍型3”。然而在她的頭發(fā)樣本中，除了單倍型1和3，還檢測(cè)到了微弱的單倍型2和4的信號(hào)。在甲狀腺組織中，情況完全顛倒——單倍型2和4占據(jù)主導(dǎo)地位，而單倍型1和3反而成了少數(shù)。
那兩名“不匹配”的兒子，繼承的是血液中未檢測(cè)到的另一套基因組，因此常規(guī)血液DNA或配型檢測(cè)會(huì)誤判他們?yōu)椤胺怯H生”。但在生理與法律意義上，凱倫無(wú)疑是他們的母親。
研究人員發(fā)現(xiàn)，凱倫身體所有等位基因都能在父母的DNA中找到來(lái)源。她的兩套DNA，一套繼承了父親的單倍型1和母親的單倍型3，另一套繼承了父親的單倍型2和母親的單倍型4。
醫(yī)生們意識(shí)到，他們面前的凱倫代表一個(gè)極其罕見(jiàn)的醫(yī)學(xué)現(xiàn)象：四配子嵌合體。和本文前述案例一樣，凱倫體內(nèi)存在本應(yīng)成為兩個(gè)不同個(gè)體的遺傳信息，由其父母的兩個(gè)分別受精的XX合子在發(fā)育早期融合而生。
圖5：案例中四配子嵌合體個(gè)體各組織的推測(cè)起源。研究結(jié)果基于聚合酶鏈反應(yīng)分析所得。除血液外，所有組織中均不同程度地存在兩種基因組，且所有等位基因都能在父母的DNA中找到來(lái)源。| 圖源：參考文獻(xiàn)[3]
凱倫作為四配子嵌合體，其免疫學(xué)發(fā)現(xiàn)也令研究人員倍感意外：她的免疫系統(tǒng)對(duì)兩套基因組均產(chǎn)生了耐受，對(duì)攜帶相關(guān)HLA組合的直系親屬均不產(chǎn)生排斥反應(yīng)。理論上，她的哥哥、母親及三個(gè)兒子都可作為安全供體，即便其中兩人與她的血液DNA并不匹配。
這項(xiàng)研究發(fā)表于2002年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。
誰(shuí)也未曾想到，它成為了把下個(gè)案例中的單身母親救出困境的“鑰匙”。
親子鑒定：她無(wú)法證明孩子是親生的
2002年，美國(guó)華盛頓州的單身母親莉迪亞·費(fèi)爾柴爾德（Lydia Fairchild）正懷著第三個(gè)孩子。與前夫分手后，她獨(dú)自撫養(yǎng)兩個(gè)孩子，生活捉襟見(jiàn)肘。當(dāng)她向州政府申請(qǐng)福利補(bǔ)助時(shí)，社工告知需要完成一項(xiàng)例行親子鑒定——這是防止福利欺詐的標(biāo)準(zhǔn)流程。
莉迪亞毫無(wú)疑慮地帶著孩子們完成了檢測(cè)，未曾想這個(gè)簡(jiǎn)單的程序會(huì)攪亂她的生活：她的DNA與兩個(gè)孩子完全不匹配。前夫的DNA倒是與孩子們完美契合。
基于此結(jié)果，州檢察官懷疑她涉嫌代孕、福利欺詐，甚至綁架他人子女。醫(yī)院的分娩記錄被認(rèn)為可能偽造，親友的證詞被視作串通謊言，在“絕對(duì)可靠”的DNA證據(jù)面前，所有旁證都顯得蒼白無(wú)力。莉迪亞四處求助律師，卻屢屢碰壁，律師們紛紛表示，沒(méi)人能在DNA證據(jù)面前勝訴。
法庭給出了近乎侮辱性的解決方案。鑒于莉迪亞當(dāng)時(shí)已懷第三胎，法庭要求她在醫(yī)務(wù)人員全程監(jiān)督下分娩，嬰兒出生瞬間便采集血樣，與她的血樣同步送檢。2002年底，第三個(gè)孩子順利降生。但結(jié)果再次震驚全場(chǎng)：新生兒的DNA與莉迪亞依然不匹配。
彼時(shí)，這些反常的DNA證據(jù)吸引了一位律師的注意，他決定接手這個(gè)看似毫無(wú)勝算的案子。在梳理醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)時(shí)，他發(fā)現(xiàn)了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》中的上述凱倫的病例報(bào)告。律師意識(shí)到，莉迪亞或許正遭遇著同樣的罕見(jiàn)現(xiàn)象。
在律師的堅(jiān)持下，法庭技術(shù)人員對(duì)莉迪亞進(jìn)行了多組織采樣檢測(cè)——血液、毛囊、皮膚和子宮頸細(xì)胞等多個(gè)部位。真相終于浮出水面。莉迪亞的血液、毛發(fā)、皮膚DNA與孩子均不匹配，但子宮頸細(xì)胞的DNA卻與孩子們完美契合。如律師所想，莉迪亞確實(shí)是一名四配子嵌合體。
她的身體是兩個(gè)胚胎融合后的產(chǎn)物。如果血液、毛發(fā)等體表組織來(lái)自“原本的她”，那么她的卵巢、子宮等生殖系統(tǒng)，則來(lái)自她在胚胎期“消失的雙胞胎姐妹”。這意味著她親身孕育分娩的孩子，從遺傳學(xué)角度，其實(shí)是她的“外甥女和外甥”，她相當(dāng)于在替“未出世的姐妹”生育后代……
真相大白后，法庭撤銷(xiāo)了所有指控，莉迪亞重獲福利補(bǔ)助和對(duì)孩子的完全監(jiān)護(hù)權(quán)。這起案例自此常被用作法律界討論DNA證據(jù)有效性與局限性的經(jīng)典例證。
DNA并非絕對(duì)真理，生命復(fù)雜遠(yuǎn)超想象
從產(chǎn)前篩查到親子鑒定，嵌合體的存在讓被奉為“鐵證”的DNA身份認(rèn)證屢屢遭遇尷尬。
尤其是，在刑事司法領(lǐng)域，犯罪現(xiàn)場(chǎng)的嵌合體DNA可能被誤判為“多人混合樣本”，或因與嫌疑人單一組織樣本不匹配導(dǎo)致真兇逃脫。但這并非否定DNA技術(shù)的可靠性，在絕大多數(shù)案件中，它依然是精準(zhǔn)的鑒定工具。
然而，生物學(xué)總有例外。生命的復(fù)雜性，始終超出任何單一技術(shù)的完整描述。
隨著STR檢測(cè)、無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前篩查、全基因組測(cè)序的普及，被發(fā)現(xiàn)的嵌合體案例正逐漸增多；而骨髓移植、器官移植、干細(xì)胞治療、人工輔助生殖（有報(bào)道顯示，18%的試管多胎妊娠會(huì)出現(xiàn) “消失的雙胞胎”）等醫(yī)療技術(shù)，也在主動(dòng)或被動(dòng)地制造更多“醫(yī)源性嵌合體”。這意味著嵌合體已不再是罕見(jiàn)的生命奇觀，而是現(xiàn)代社會(huì)必須正視的醫(yī)學(xué)與倫理議題。
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