01

在癌癥免疫治療的漫長征途中，實體瘤始終是難以逾越的高墻——腫瘤微環(huán)境的免疫抑制、細胞浸潤不足和代謝困境讓傳統(tǒng)療法收效甚微。2026年2月，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團隊在《自然》發(fā)表的突破性成果，為這一難題提供了全新解法：通過OR7A10基因工程改造的CAR-NK細胞，成功在乳腺癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌模型中實現(xiàn)100%的腫瘤完全清除，且無需復(fù)雜的基因編輯流程，為“即用型”免疫療法開辟了商業(yè)化道路。

02

研究團隊采用創(chuàng)新的全基因組篩選策略，首先在體內(nèi)進行CRISPR激活（CRISPRa）篩選，從數(shù)萬個基因中鎖定OR7A10作為核心增強因子。這一基因編碼的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）此前與嗅覺感知相關(guān)，卻在免疫細胞中展現(xiàn)出驚人潛力。通過將OR7A10的開放閱讀框（ORF）直接整合到CAR結(jié)構(gòu)中，團隊構(gòu)建了CRISPR-independent的工程化CAR-NK細胞。這種“一鍋法”制造工藝極大簡化了流程，使生產(chǎn)時間縮短40%、成本降低60%，為大規(guī)模臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

OR7A10的過表達賦予CAR-NK細胞全方位的戰(zhàn)斗力提升。在體外實驗中，這些細胞的增殖能力顯著增強，脫顆粒和細胞因子（IFNγ、TNF）分泌量提升3.5倍，死亡配體FasL和TRAIL表達上調(diào)，趨化因子受體CXCR2的表達使腫瘤浸潤效率提高5倍。更關(guān)鍵的是，它們能在腫瘤微環(huán)境的“惡劣氣候”中保持活性：在7.5mM乳酸酸性環(huán)境、TGF-β抑制或低IL-2條件下，細胞毒性仍維持85%以上；線粒體質(zhì)量提升2.3倍，基礎(chǔ)耗氧率增加1.8倍，使細胞在缺氧微環(huán)境中持續(xù)供能。單細胞測序揭示了深層機制——OR7A10通過激活NF-κB和ERK1/2通路，顯著上調(diào)炎癥因子（如IFNG、TNF）和細胞毒性分子（如GZMB），同時下調(diào)免疫抑制基因（TGFB1、TGFBR2），重塑了腫瘤浸潤NK細胞的基因表達譜。

在動物模型中，療效數(shù)據(jù)令人震撼。乳腺癌原位模型中，OR7A10工程化CAR-NK細胞使所有5只小鼠（100%）實現(xiàn)腫瘤完全消退，生存期從21天延長至200天以上；卵巢癌轉(zhuǎn)移模型中，治療組腫瘤負荷降低98%，全部小鼠長期存活；結(jié)直腸癌模型中，腫瘤浸潤NK細胞數(shù)量提升5倍，且持續(xù)殺傷能力維持至治療后第14天。研究團隊進一步驗證了其在臍帶血來源CAR-NK細胞中的效果，療效與外周血細胞相當(dāng)，證明了該技術(shù)的普適性。

體內(nèi) CRISPR 激活（CRISPRa）與條形碼化開放閱讀框（ORF）篩選鑒定出 OR7A10 可增強 CAR?NK 細胞的抗腫瘤功效。

安全性是臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。全基因組測序顯示，OR7A10過表達未引發(fā)染色體異?；蚧蛲蛔?；IL-2撤除試驗中，改造細胞依賴IL-2且無自主增殖風(fēng)險；小鼠模型中，血清炎癥因子（IFNγ、IL-6）水平正常，組織病理學(xué)分析未見器官損傷，且無GVHD發(fā)生。與CAR-T細胞的對比更凸顯其優(yōu)勢：OR7A10僅在NK細胞中增強療效，CAR-T細胞的殺傷力未受提升，而CAR-NK療法避免了GVHD這一CAR-T的常見風(fēng)險。

這一突破的核心價值在于“簡單高效”。傳統(tǒng)CAR-NK療法依賴CRISPR編輯，制造復(fù)雜且成本高昂，而OR7A10的ORF過表達僅需單一載體整合，無需體外基因編輯步驟。研究團隊開發(fā)的“hIL15;OR7A10”設(shè)計（整合IL-15共表達）進一步提升細胞持久性，使治療在實體瘤微環(huán)境中實現(xiàn)“持久作戰(zhàn)”。在乳腺癌模型中，即使腫瘤已形成，OR7A10工程化細胞仍能快速浸潤并清除病灶，而對照組細胞則迅速衰竭。

OR7A10的作用機制也揭示了NK細胞的獨特優(yōu)勢。它與NK細胞受體NKp46協(xié)同增效，但與NKG2D或2B4無顯著交互，表明其作用路徑具有特異性。更令人振奮的是，該技術(shù)可兼容不同CAR結(jié)構(gòu)（如CD28或4-1BB共刺激域），為多靶點治療提供通用平臺。研究團隊正在推進2026年底的乳腺癌和卵巢癌I期臨床試驗，若成功，這將是首個獲批的“現(xiàn)貨型”實體瘤CAR-NK療法。

03

這項研究不僅破解了實體瘤免疫治療的瓶頸，更重新定義了細胞療法的范式。它將從“個體化定制”轉(zhuǎn)向“按需供應(yīng)”，使癌癥治療從“實驗室奇跡”變?yōu)椤芭R床現(xiàn)實”。OR7A10的發(fā)現(xiàn)不是終點，而是開啟了一扇門——未來，我們或許能通過類似策略，讓免疫細胞成為腫瘤微環(huán)境中的‘常駐衛(wèi)士’。 當(dāng)100%的完全緩解從實驗數(shù)據(jù)變?yōu)榛颊呱┌Y治療的革命已悄然降臨。

參考

Yang, L., Renauer, P.A., Tang, K. et al. OR7A10 GPCR engineering boosts CAR-NK therapy against solid tumours. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10149-8