01

在舊金山格拉德斯通研究所的實(shí)驗(yàn)室里，一場(chǎng)關(guān)于維生素的科學(xué)革命正在悄然發(fā)生。由美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，通過(guò)建立全球首個(gè)營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)框架，不僅破解了困擾醫(yī)學(xué)界十余年的NAXD基因缺陷致病機(jī)制，更意外發(fā)現(xiàn)維生素B3在特定劑量下可使患病小鼠壽命延長(zhǎng)40倍。這項(xiàng)最新發(fā)表于《Cell》的突破性研究，或?qū)⒏膶?xiě)先天性代謝疾病的治療范式。

02

研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造性地采用"逆向思維"研究策略：不再?gòu)募膊〕霭l(fā)尋找療法，而是以維生素B2/B3為探針，系統(tǒng)篩選可被其調(diào)控的單基因疾病。通過(guò)在K562細(xì)胞系中開(kāi)展全基因組CRISPR篩選，研究人員在維生素B3干預(yù)組發(fā)現(xiàn)NAXD基因異常突出——這個(gè)編碼NAD(P)HX脫水酶的基因突變，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育障礙，患者往往在出生后數(shù)月內(nèi)死亡。更驚人的是，在構(gòu)建的NAXD基因敲除小鼠模型中，每日注射750mg/kg的煙酰胺核糖（維生素B3前體），竟使小鼠存活期從平均5天延長(zhǎng)至200天以上，實(shí)現(xiàn)40倍的生命奇跡。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的背后，是研究人員歷時(shí)5年構(gòu)建的全球首個(gè)NAXD缺陷動(dòng)物模型。傳統(tǒng)認(rèn)知中，NAXD作為"代謝糾錯(cuò)酶"，負(fù)責(zé)修復(fù)NADH的異常水化產(chǎn)物NADHX。當(dāng)這個(gè)修復(fù)機(jī)制失效時(shí)，毒性代謝物在全身組織中累積，導(dǎo)致NAD+嚴(yán)重耗竭。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)空間代謝組學(xué)技術(shù)，首次繪制出小鼠腦組織中代謝紊亂的"分子地圖"：皮層和紋狀體區(qū)域NAD+水平下降達(dá)82%，谷胱甘肽等抗氧化物質(zhì)幾乎完全消失。單核RNA測(cè)序進(jìn)一步揭示，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞和肌細(xì)胞成為最易受累的靶細(xì)胞，其絲氨酸合成通路的基因表達(dá)上調(diào)3.7倍，暴露出機(jī)體試圖代償代謝缺陷的分子機(jī)制。

維生素B3的治療奇跡背后，隱藏著精密的代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。研究證實(shí)，補(bǔ)充B3不僅直接提升NAD+前體水平，更通過(guò)激活A(yù)TF4應(yīng)激通路，重建受損的絲氨酸-一碳代謝軸。在治療窗口期（出生后24小時(shí)內(nèi)）進(jìn)行干預(yù)，可使小鼠腦組織NAD+濃度恢復(fù)至正常水平的92%，神經(jīng)元凋亡指數(shù)下降76%。但若延遲至出生48小時(shí)后給藥，治療效果完全喪失，這提示臨床必須建立新生兒快速篩查體系。

研究摘要

這項(xiàng)研究的突破性意義在于揭示了維生素療法的"雙刃劍效應(yīng)"。研究人員發(fā)現(xiàn)，NAXD缺陷小鼠對(duì)維生素B3呈現(xiàn)極端劑量依賴性：在妊娠期缺乏B3的母鼠所產(chǎn)幼崽，幾乎全部在宮內(nèi)死亡；而超生理劑量的B3干預(yù)，則通過(guò)恢復(fù)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化還原穩(wěn)態(tài)，徹底逆轉(zhuǎn)神經(jīng)炎癥和細(xì)胞凋亡。這種劑量-效應(yīng)關(guān)系的發(fā)現(xiàn)，為臨床制定精準(zhǔn)給藥方案提供了關(guān)鍵依據(jù)。

在轉(zhuǎn)化應(yīng)用層面，研究團(tuán)隊(duì)已著手開(kāi)發(fā)新型生物標(biāo)志物。通過(guò)比較患病小鼠與健康對(duì)照的代謝圖譜，發(fā)現(xiàn)血液中絲氨酸水平可作為療效監(jiān)測(cè)的敏感指標(biāo)——B3治療后，其濃度可在24小時(shí)內(nèi)提升3.2倍。值得關(guān)注的是，雖然絲氨酸補(bǔ)充療法在PHGDH缺陷模型中顯示療效，但在NAXD缺陷中卻無(wú)明顯改善，提示不同代謝缺陷需要定制化治療方案。

這項(xiàng)研究還意外揭示了維生素B3在常見(jiàn)疾病中的潛在價(jià)值。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，NADHX這種"代謝垃圾"不僅在遺傳性疾病中堆積，在心肌梗死后的缺血組織中也顯著升高。這為冠心病、中風(fēng)等常見(jiàn)病的代謝干預(yù)提供了新思路。目前，研究團(tuán)隊(duì)正在探索B3療法在阿爾茨海默病模型中的神經(jīng)保護(hù)作用。

在公共衛(wèi)生領(lǐng)域，該研究將推動(dòng)新生兒篩查體系的革新。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球已有127例NAXD缺陷確診患者，但實(shí)際發(fā)病率可能被嚴(yán)重低估?，F(xiàn)有新生兒篩查項(xiàng)目未涵蓋該疾病，導(dǎo)致多數(shù)患兒錯(cuò)過(guò)最佳治療窗口。研究建議將NAXD基因檢測(cè)納入擴(kuò)展性篩查面板。目前，美國(guó)部分州已啟動(dòng)相關(guān)臨床試驗(yàn)。

03

這項(xiàng)突破性研究仍存在若干待解難題：首先，不同亞細(xì)胞定位的NAXD異構(gòu)體（細(xì)胞質(zhì)、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）是否具有功能特異性？其次，NADPHX等其他代謝副產(chǎn)物在疾病進(jìn)展中的具體作用尚未明確；最后，如何將小鼠模型中的給藥劑量精準(zhǔn)換算至臨床應(yīng)用，仍需開(kāi)展藥代動(dòng)力學(xué)研究。研究團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)發(fā)組織特異性基因敲除模型，以深入解析不同細(xì)胞類型在疾病中的作用。

該研究的更大啟示在于，重新定義了維生素在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的角色。研究建立的營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)框架，可擴(kuò)展至全部13種經(jīng)典維生素和50余種微量營(yíng)養(yǎng)素。未來(lái)，每個(gè)新生兒都可能獲得基于基因組信息的個(gè)性化維生素處方。這種從"疾病治療"到"健康塑造"的范式轉(zhuǎn)變，或?qū)⒁I(lǐng)21世紀(jì)營(yíng)養(yǎng)醫(yī)學(xué)的新革命。

參考

Vitamin B2 and B3 nutrigenomics reveals a therapy for NAXD disease. Garg, Ankur et al. Cell, Volume 0, Issue 0