抗凝領(lǐng)域，已誕生全球重磅炸彈藥物，例如阿哌沙班2025年全球銷售額已超200億美元。如今，歷經(jīng)華法林、非維生素K拮抗劑口服抗凝藥迭代后，下一代抗凝藥物的方向已然明確——FXI/FXIa抑制劑將成為抗凝領(lǐng)域的全新選擇。

近期，拜耳也宣布其FXIa抑制劑Asundexian取得關(guān)鍵性III期臨床突破性積極結(jié)果。

FXI/FXIa抑制劑的時(shí)代，正式啟幕。

01

破解困局

血栓性疾病是一類以動(dòng)脈或靜脈內(nèi)病理性血凝塊形成為特征的疾病，已躍升為全球首要致死原因之一，每年全球約四分之一的死亡與之直接相關(guān)。

根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，2024年全球血栓性疾病發(fā)病人數(shù)達(dá)2670萬，其中中國(guó)占700萬；預(yù)計(jì)2034年全球發(fā)病數(shù)將增至2910萬，中國(guó)患者規(guī)模將攀升至1240萬。心肌梗死、缺血性卒中、靜脈血栓栓塞等血栓相關(guān)病癥，持續(xù)加重全球疾病負(fù)擔(dān)，而抗凝治療正是預(yù)防和治療血栓栓塞的基石，廣泛應(yīng)用于深靜脈血栓防控、房顫卒中預(yù)防、瓣膜病抗凝等核心臨床場(chǎng)景。

回顧抗凝藥物發(fā)展史，以華法林為代表的維生素K拮抗劑曾主導(dǎo)臨床近半個(gè)世紀(jì)，但這類藥物因?yàn)閭€(gè)體差異大、藥物與食物相互作用復(fù)雜、治療窗狹窄、出血風(fēng)險(xiǎn)高等固有缺陷，無法滿足精細(xì)化臨床需求。

自2010年起，直接口服抗凝劑（DOACs）的問世，改寫了抗凝治療的臨床格局。這類藥物主要包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班以及達(dá)比加群。

其中，阿哌沙班（BMS/輝瑞）、利伐沙班（強(qiáng)生/拜耳）是全球核心的抗凝品種，憑借起效快、相互作用少、無需頻繁監(jiān)測(cè)等優(yōu)勢(shì)，這類藥物徹底重塑了抗凝領(lǐng)域的格局。2025年，阿哌沙班全球銷售額達(dá)到224億美元。但即便如此，所有現(xiàn)有抗凝藥都存在無法突破的底層矛盾：在阻斷病理性血栓形成的同時(shí)，會(huì)不可避免地干擾正常生理性止血，進(jìn)而引發(fā)顱內(nèi)出血、消化道出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)，這也成為臨床抗凝治療的最大掣肘。

凝血因子XI（FXI）抑制劑的出現(xiàn)，為這一困境提供了革命性的解決方案。FXI是一種血漿絲氨酸蛋白酶，主要由肝細(xì)胞合成并以酶原形式循環(huán)，是內(nèi)源性凝血途徑的關(guān)鍵組成部分，主要通過一系列接觸活化反應(yīng)觸發(fā)凝血酶和纖維蛋白形成。

研究證實(shí)，F(xiàn)XI在病理性血栓形成中至關(guān)重要，但在大多數(shù)情況下對(duì)正常止血并非必需。因此，凝血因子XI抑制劑有望實(shí)現(xiàn)血栓形成與止血功能的分離，為抗凝治療提供更安全的選擇。

同時(shí)，市場(chǎng)規(guī)模的持續(xù)擴(kuò)張，也凸顯了安全高效新藥的迫切需求。根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，全球抗血栓藥物市場(chǎng)從2019年376億美元增長(zhǎng)至2024年593億美元，預(yù)計(jì)2029年、2034年將分別增至874億美元、1226億美元。龐大的市場(chǎng)背后，是對(duì)“抗凝更安全”的追求。

圖片來源：瑞博生物招股書

02

全球競(jìng)速

藥智數(shù)據(jù)顯示，全球在研活躍抗凝藥物超過30款，其FXI/FXIa抑制劑超20款，占比超60%，成為抗凝新藥研發(fā)的核心賽道之一。目前全球尚無FXI/FXIa抑制劑上市，諾華的Abelacimab、拜耳的Asundexian、強(qiáng)生的Milvexian均已推進(jìn)至III期臨床，全球競(jìng)速進(jìn)入白熱化階段。

單抗類FXI抑制劑以皮下/靜脈注射給藥，半衰期超長(zhǎng)，可實(shí)現(xiàn)每月甚至更長(zhǎng)周期給藥，大幅提升患者依從性。

該領(lǐng)域的明星產(chǎn)品是諾華的Abelacimab。2025年2月，諾華以最高30.75億美元收購(gòu)Anthos Therapeutics，核心資產(chǎn)正是靶向FXI的單抗Abelacimab。Abelacimab是一種新型、高選擇性的全人源單克隆抗體，能夠緊密結(jié)合凝血因子XI，阻止其激活，從而同時(shí)抑制凝血因子XI及其活化形式凝血因子XIa，預(yù)防血栓形成。

II期臨床數(shù)據(jù)顯示，在房顫患者中，相較標(biāo)準(zhǔn)DOAC治療，Abelacimab在所有主要和次要終點(diǎn)上均顯著降低了出血事件。每月一次Abelacimab 150mg皮下注射可使FXI水平下降99%，療效持續(xù)超2年。

目前Abelacimab多項(xiàng)III期臨床正在推進(jìn)，主要適應(yīng)癥為預(yù)防房顫患者的中風(fēng)和全身性栓塞，數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)在2026年讀出。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，房顫是最常見的持續(xù)性心律失常之一，全球約有5000萬人受其影響，其相關(guān)的中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)是未患此病人群的五倍。因此，預(yù)防心源性栓塞性中風(fēng)的抗凝治療成為房顫治療的重點(diǎn)。

再生元開發(fā)了兩款差異化單抗：REGN9933靶向FXI的A2結(jié)構(gòu)域，阻斷FXI被FXIIa激活的途徑（不影響FIIa的激活），模擬FXII因子缺乏的場(chǎng)景，適用于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者；REGN7508靶向催化結(jié)構(gòu)域，對(duì)于FXI的凝血功能有強(qiáng)效的抑制，布局各個(gè)抗凝血適應(yīng)癥，尤其是追求抗凝有效性的患者，如關(guān)節(jié)置換手術(shù)或癌癥相關(guān)的VTE。

在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后II期試驗(yàn)中，主要臨床終點(diǎn)是截至術(shù)后12天的VTE發(fā)生率，數(shù)據(jù)表明，REGN7508的VTE發(fā)生率（7.1%）優(yōu)于依諾肝素（20.6%），并在數(shù)值上低于阿哌沙班（12.4%）；REGN9933在數(shù)值上低于依諾肝素（17.2%vs 20.6%）。兩組均未發(fā)生重大出血事件。

口服FXI抑制劑給藥便捷、生產(chǎn)優(yōu)勢(shì)明顯，更適配房顫、卒中預(yù)防等長(zhǎng)期抗凝場(chǎng)景，是未來市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)方向之一。

在此賽道，拜耳的Asundexian已取得里程碑式突破。Asundexian是全球進(jìn)展最快的口服FXIa抑制劑之一，雖房顫適應(yīng)癥III期臨床因療效不足提前終止，但其卒中二級(jí)預(yù)防III期研究OCEANIC-STROKE大獲成功。OCEANIC-STROKE是一項(xiàng)Asundexian聯(lián)合抗血小板治療頭對(duì)頭安慰劑聯(lián)合抗血小板治療針對(duì)卒中患者的二級(jí)預(yù)防的III期臨床。

2026年2月，拜耳公布了Asundexian臨床OCEANIC-STROKE研究的積極結(jié)果，結(jié)果顯示，在非心源性缺血性卒中或高危短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者中，在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療基礎(chǔ)上，Asundexian將復(fù)發(fā)缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降低26%，且未增加國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)（ISTH）定義的大出血風(fēng)險(xiǎn)。這是全球首個(gè)成功的FXIa抑制劑III期研究，驗(yàn)證了該靶點(diǎn)的成藥確定性。

Milvexian同樣是高選擇性口服FXIa抑制劑，由百時(shí)美施貴寶（BMS）與強(qiáng)生合作開發(fā)，目前已進(jìn)入III期臨床。該候選藥物在急性冠脈綜合征（ACS）的III期試驗(yàn)因未達(dá)到主要有效性終點(diǎn)而提前終止，目前正全力推進(jìn)針對(duì)卒中預(yù)防的研究。

03

國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新鋒芒畢露

在全球FXI/FXIa抑制劑浪潮中，中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)并未缺席，反而在siRNA、單抗兩大前沿方向?qū)崿F(xiàn)突破，展現(xiàn)出比肩國(guó)際的研發(fā)實(shí)力。

與通常需要每日給藥的小分子藥物不同，靶向FXI的siRNA療法因其長(zhǎng)效性，可以延長(zhǎng)給藥間隔并實(shí)現(xiàn)持續(xù)的FXI蛋白及活性降低，從而提升患者依從性并降低整體治療成本。此外，與抗體相比，siRNA藥物的合成性質(zhì)和肝臟特異性遞送使其免疫原性更低，抗藥性抗體的產(chǎn)生也更少，而抗體作為基于蛋白質(zhì)的藥物具有固有的更高免疫原性風(fēng)險(xiǎn)。

因此，憑借其超長(zhǎng)效作用和低免疫原性優(yōu)勢(shì)，siRNA療法成為FXI/FXIa抑制劑領(lǐng)域中極具潛力的新方向。該類療法可實(shí)現(xiàn)每季度甚至每半年給藥一次，為解決長(zhǎng)期抗凝治療依從性不佳的痛點(diǎn)提供了開創(chuàng)性方案。在此領(lǐng)域，中國(guó)創(chuàng)新藥企正走在全球前沿。

瑞博生物RBD4059是全球首款進(jìn)入臨床階段的血栓siRNA藥物，針對(duì)穩(wěn)定性冠心病開展II期臨床。I期臨床中，RBD4059顯示出強(qiáng)大的療效，50 mg、150 mg、400 mg及600 mg隊(duì)列中FXI活性相對(duì)于基線的平均最大百分比變化分別為67.5%、81.0%、85.8%及91.6%，藥效可以持續(xù)觀察到終點(diǎn)的第169天。

RBD4059將FXI靶向的優(yōu)勢(shì)與siRNA藥物技術(shù)相結(jié)合，在保持強(qiáng)大療效的同時(shí)展現(xiàn)出顯著的安全優(yōu)勢(shì)。根據(jù)臨床和臨床前數(shù)據(jù)，RBD4059能極大地降低與傳統(tǒng)抗凝劑相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，siRNA療法的長(zhǎng)效性可能顯著提高患者依從性，使RBD4059有潛力成為廣大的血栓性疾病患者的最佳治療選擇。

靖因藥業(yè)的SRSD107也是一款FXI/FXIa siRNA，目前正在進(jìn)行針對(duì)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防的II期臨床。2025年5月，靖因藥業(yè)與CRISPR Therapeutics達(dá)成重磅合作，獲9500萬美元首付款及超8億美元里程碑付款，雙方共同開發(fā)SRSD107。

恒瑞醫(yī)藥是國(guó)產(chǎn)FXI/FXIa抑制劑的領(lǐng)跑者。SHR-2004是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一種抗FXI的人源化單克隆抗體，通過阻斷內(nèi)源性凝血途徑的級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程發(fā)揮抗凝作用。2025 ESGO公布的治療卵巢癌患者預(yù)防靜脈血栓的II期臨床數(shù)據(jù)顯示，SHR-2004組VTE發(fā)生率（12.6%）顯著低于陽(yáng)性對(duì)照組（20.2%），且無重大VTE及相關(guān)死亡事件，安全性與耐受性良好。

04

結(jié) 語(yǔ)

從“抗凝必出血”的百年魔咒，到“安全抗凝”的曙光初現(xiàn)，F(xiàn)XI/FXIa抑制劑代表了一場(chǎng)針對(duì)血栓性疾病治療范式的根本性思考。盡管挑戰(zhàn)仍在，但Asundexian III期研究的陽(yáng)性結(jié)果，以及諾華斥巨資收購(gòu)Anthos的果斷行動(dòng)，都已清晰地表明：FXI/FXIa抑制劑賽道已經(jīng)點(diǎn)燃，創(chuàng)新浪潮不可逆轉(zhuǎn)。

注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥智網(wǎng)立場(chǎng)，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考資料：

1、藥智數(shù)據(jù)

2、瑞博生物招股書

3、國(guó)信證券

聲明：本內(nèi)容僅用作醫(yī)藥行業(yè)信息傳播，為作者獨(dú)立觀點(diǎn)，不代表藥智網(wǎng)立場(chǎng)。如需轉(zhuǎn)載，請(qǐng)務(wù)必注明文章作者和來源。