在過(guò)去的50年里，胸部腫瘤學(xué)經(jīng)歷了巨大的發(fā)展。我們從一個(gè)對(duì)肺癌生物學(xué)理解有限、篩查無(wú)明確益處、治療獲益甚微的時(shí)代，進(jìn)入了一個(gè)分子分型、低劑量CT篩查帶來(lái)生存獲益、治療選擇穩(wěn)步擴(kuò)充的時(shí)代。伴隨這些進(jìn)展的是支持性治療和臨終關(guān)懷領(lǐng)域的實(shí)質(zhì)性改進(jìn)。隨著肺癌診療不斷取得進(jìn)展，尤其對(duì)于那些剛進(jìn)入該領(lǐng)域的初學(xué)者，深刻理解現(xiàn)有診療體系的發(fā)展歷程至關(guān)重要。為此，國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）通信委員會(huì)全面總結(jié)了在過(guò)去半個(gè)世紀(jì)中肺癌防治關(guān)鍵問(wèn)題的解決路徑：從預(yù)防到分期、篩查、診斷、治療和支持性護(hù)理。本文將各要點(diǎn)進(jìn)行整理分享。

近50年來(lái)非小細(xì)胞肺癌關(guān)鍵進(jìn)展時(shí)間線

01

預(yù) 防

絕大多數(shù)肺癌的主要原因是吸煙。除肺癌外，流行病學(xué)顯示吸煙是可預(yù)防的癌癥和非癌癥死亡（包括心血管和肺部疾?。┑闹饕?。盡管美國(guó)衛(wèi)生局局長(zhǎng)1964年發(fā)表聲明，但吸煙仍然廣泛存在，全球有12.5億使用者。

1.戒煙的效果如何？

咨詢(xún)和藥物療法已證明對(duì)戒煙有效。即使簡(jiǎn)短建議也能顯著推進(jìn)戒煙，基于電話的干預(yù)提供進(jìn)一步益處。尼古丁替代療法也顯著改善了戒斷率。一項(xiàng)對(duì)48,832名參與者的回顧證實(shí)，安非他酮比安慰劑提高了戒煙率。EAGLES試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，伐尼克蘭在戒煙方面比安慰劑、尼古丁貼片和安非他酮更有效，且未增加神經(jīng)精神風(fēng)險(xiǎn)。

2.還有其他導(dǎo)致肺癌的環(huán)境或風(fēng)險(xiǎn)因素嗎？

氡是一種天然存在的放射性氣體，積聚在含鈾巖石地區(qū)的家庭中。美國(guó)、歐盟和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)已發(fā)布關(guān)于減少氡暴露的指南。來(lái)自英國(guó)的新數(shù)據(jù)表明，空氣污染物，特別是環(huán)境顆粒物（PM2.5），與從不吸煙者和發(fā)展為EGFR突變NSCLC的患者的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。家族史是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，已納入基于煙草暴露的傳統(tǒng)肺癌篩查和從不吸煙者的篩查資格標(biāo)準(zhǔn)。家族性T790M已在EGFR突變NSCLC患者的一個(gè)亞組中被描述，但未在胚系檢測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中廣泛采用。石棉是肺癌的另一個(gè)主要環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素，包括胸膜間皮瘤，其使用現(xiàn)已在美國(guó)和歐盟被禁止。然而，它在其他地區(qū)包括俄羅斯、中國(guó)和非洲仍廣泛使用。

02

篩 查

肺癌患者總生存期（OS）差的部分原因是三分之二的患者最初診斷時(shí)已處于晚期。

1.篩查是降低肺癌死亡率的有效方法嗎？

基于兩項(xiàng)里程碑試驗(yàn)——國(guó)家肺癌篩查試驗(yàn)（NLST）和荷蘭-比利時(shí)肺癌篩查試驗(yàn)（NELSON），低劑量CT肺癌篩查對(duì)肺癌高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體已證明有明確的肺癌特異性死亡率益處；然而，僅在NLST中發(fā)現(xiàn)全因死亡率益處。德國(guó)肺癌篩查干預(yù)試驗(yàn)（LUSI）和其他試驗(yàn)證明了篩查在額外人群中的價(jià)值。美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組和其他組織的肺癌篩查建議基于這些前瞻性試驗(yàn)，例如使用30包年吸煙暴露、年齡55至74歲、戒煙時(shí)間少于15年作為NLST中的篩查資格標(biāo)準(zhǔn)。

2.適當(dāng)?shù)暮Y查資格標(biāo)準(zhǔn)是什么？

現(xiàn)行肺癌篩查準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)雖旨在識(shí)別最高風(fēng)險(xiǎn)人群并證實(shí)可降低死亡率，但尚未實(shí)現(xiàn)最大化人群獲益的目標(biāo)。多項(xiàng)評(píng)估表明，美國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組（USPSTF）2013版標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)存在性別和種族差異問(wèn)題。2021年更新標(biāo)準(zhǔn)將范圍擴(kuò)大至吸煙暴露低至20包年且年齡≥50歲的人群。這次更新部分解決但未完全消除種族和性別差異。學(xué)界還提出其他改進(jìn)，如取消戒煙年限要求或用吸煙暴露年數(shù)替代包年。最佳篩查標(biāo)準(zhǔn)可能最好根據(jù)個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)因素或特定高危人群進(jìn)行定制。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型如PLCOm2012和Liverpool Lung Check評(píng)分在識(shí)別肺癌高危人群時(shí)具有優(yōu)異的敏感性和特異性，但臨床實(shí)踐中尚未普及應(yīng)用。此類(lèi)模型的預(yù)測(cè)能力有望通過(guò)基于血漿DNA甲基化組、代謝變化或深度學(xué)習(xí)工具的生物標(biāo)志物進(jìn)一步提升。當(dāng)前模型可能在某些高危人群中效果不佳，且肺癌風(fēng)險(xiǎn)因素尚未完全闡明。值得注意的是，在部分亞洲人群中，篩查已證明在從未吸煙者中具有潛在益處。

3.對(duì)偶然檢測(cè)到的肺結(jié)節(jié)的適當(dāng)評(píng)估是什么？

許多肺結(jié)節(jié)是通過(guò)非正式肺癌篩查項(xiàng)目的影像檢查發(fā)現(xiàn)的。對(duì)偶發(fā)性肺結(jié)節(jié)（IPN）進(jìn)行系統(tǒng)性識(shí)別和指南規(guī)范化管理，有助于早期肺癌檢出。部分IPN管理項(xiàng)目的表現(xiàn)甚至優(yōu)于基于風(fēng)險(xiǎn)的篩查項(xiàng)目，其肺癌檢出量可達(dá)后者的五倍。這類(lèi)肺結(jié)節(jié)識(shí)別與管理的替代方案可對(duì)現(xiàn)有肺癌篩查項(xiàng)目形成有效補(bǔ)充：既能發(fā)現(xiàn)不符合當(dāng)前篩查標(biāo)準(zhǔn)但可能從干預(yù)中獲益的個(gè)體，也能識(shí)別出符合條件但尚未獲得篩查機(jī)會(huì)的人群。

4.如何改善篩查的可及性？

在美國(guó)，符合篩查條件的人群中，實(shí)際篩查率報(bào)告顯示僅為1%-16%，但在以社區(qū)為基礎(chǔ)的篩查項(xiàng)目（如英國(guó)推行的項(xiàng)目）中，可高達(dá)30%。為提高篩查實(shí)施率，IASLC理事會(huì)于2011年成立了CT篩查工作組，為肺癌篩查提供健康政策信息。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)國(guó)家肺癌圓桌會(huì)議及其他組織持續(xù)致力于提升肺癌篩查的可及性和參與度，探究影響肺癌篩查依從性的驅(qū)動(dòng)因素，并評(píng)估以患者為中心的生活質(zhì)量結(jié)局。

03

分 期

1.肺癌分期是何時(shí)以及如何開(kāi)始的？

1968年，肺癌被納入TNM分期系統(tǒng)，以規(guī)范疾病解剖范圍的描述。在美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）和國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）就后續(xù)所有分期系統(tǒng)達(dá)成合作共識(shí)后，第二版肺癌分期系統(tǒng)于1973年推出。第二版至第六版分期主要基于美國(guó)兩家醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供的小型數(shù)據(jù)集。在第六版發(fā)布之前，各方同意由國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）負(fù)責(zé)為未來(lái)修訂創(chuàng)建國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù)。因此，第六版改動(dòng)甚少。隨后，IASLC分期和預(yù)后因素組為第七、第八和第九版肺癌分期系統(tǒng)提出建議，并獲AJCC和UICC批準(zhǔn)。自第八版起，IASLC還承擔(dān)了間皮瘤和胸腺惡性腫瘤的分期制定工作。

IASLC分期匯總

2.從第六版到第九版IASLC NSCLC分期有哪些最新變化？

通過(guò)對(duì)更大型IASLC數(shù)據(jù)庫(kù)的分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小的漸進(jìn)性變化對(duì)預(yù)后具有重要價(jià)值，最終將其整合到所有T分期中；還創(chuàng)建了多個(gè)M分期亞型（表1）。

N分期的演變較慢：從第一版的N0（無(wú)受累）、N1（任何胸腔內(nèi)淋巴結(jié)受累）和NX（未知），到1973年第二版新增N2（任何縱隔淋巴結(jié)受累），再到1987年第四版引入N3（對(duì)側(cè)縱隔、鎖骨上以及斜角肌淋巴結(jié)受累）。隨后，N分期直至第九版才被修訂。不過(guò)，美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和日本淋巴結(jié)圖譜已統(tǒng)一為IASLC圖譜，并在第七版期間提出了淋巴結(jié)分區(qū)概念。從第八版到第九版，N2被細(xì)分為N2a（單站同側(cè)）和N2b（多站同側(cè)縱隔淋巴結(jié)），M1疾病被細(xì)分為M1c1（單器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）和M1c2（多器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）。該分期系統(tǒng)被推薦用于NSCLC、SCLC和肺類(lèi)癌腫瘤的分期。

3.用于臨床分期的診斷工具如何隨時(shí)間演變？

分期受益于CT、磁共振成像（MRI）和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）的廣泛普及，這些已成為資源豐富社會(huì)中常規(guī)分期實(shí)踐的重要組成部分。侵入性縱隔淋巴結(jié)分期從舊式縱隔鏡術(shù)演變?yōu)橹夤軆?nèi)超聲（EBUS）和內(nèi)鏡超聲。多項(xiàng)研究顯示EBUS不劣于縱隔鏡，具有更高的特異性、敏感性且并發(fā)癥發(fā)生率更低。其他侵入性縱隔淋巴結(jié)評(píng)估技術(shù)，如前縱隔切開(kāi)術(shù)、視頻輔助縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)和經(jīng)頸擴(kuò)大縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，提供了進(jìn)入主動(dòng)脈下和主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)站的途徑。第九版胸部惡性腫瘤TNM分期于2025年在全球生效，第十版的工作已開(kāi)始。一個(gè)令人興奮的問(wèn)題是如何將基因定義的亞組（如EGFR、ALK）和其他預(yù)后生物標(biāo)志物整合到分期中。

4.NSCLC中淋巴結(jié)評(píng)估的最低標(biāo)準(zhǔn)是什么？

淋巴結(jié)清掃術(shù)的最低標(biāo)準(zhǔn)仍存爭(zhēng)議。ACOSOG Z0030研究表明，在腫瘤直徑<2 cm周?chē)蚇SCLC患者中，且術(shù)中證實(shí)肺門(mén)和縱隔淋巴結(jié)陰性的患者，系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣與縱隔淋巴結(jié)清掃的預(yù)后相似。然而，多項(xiàng)觀察性研究明確顯示，病理淋巴結(jié)分期質(zhì)量與患者生存率改善顯著相關(guān)。IASLC將病理淋巴結(jié)評(píng)估的充分性納入手術(shù)切除完整性的判定標(biāo)準(zhǔn)——切緣陰性但淋巴結(jié)清掃不充分的定義“R-不確定切除”，與更差生存相關(guān)。歐洲胸外科學(xué)會(huì)和美國(guó)癌癥委員會(huì)已著手制定淋巴結(jié)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)癌癥委員會(huì)現(xiàn)推新的《操作標(biāo)準(zhǔn)5.8》，要求至少檢查1站肺門(mén)和3站縱隔淋巴結(jié)，按解剖名稱(chēng)或編號(hào)記錄淋巴結(jié)站別，并進(jìn)行同步病理報(bào)告。

04

診 斷

一、肺內(nèi)科

肺病學(xué)的關(guān)鍵進(jìn)展包括微創(chuàng)診斷工具（如EBUS和機(jī)器人支氣管鏡）以及用于氣道阻塞和惡性胸腔積液的治療手段。

1.微創(chuàng)技術(shù)如何改進(jìn)診斷和分期？

胸部穿刺（TTNA）自1965年首次問(wèn)世以來(lái)，其診斷準(zhǔn)確率可達(dá)67-97%，但存在20%的氣胸風(fēng)險(xiǎn)和3%的出血風(fēng)險(xiǎn)，該技術(shù)目前僅適用于外周肺部病變，無(wú)法評(píng)估縱隔淋巴結(jié)。支氣管鏡檢查在1960年代引入，實(shí)現(xiàn)了氣道內(nèi)可視化及活檢操作，但對(duì)外周結(jié)節(jié)的診斷率較低（14%-31%）。電磁導(dǎo)航支氣管鏡（EMN）可引導(dǎo)支氣管鏡定位外周結(jié)節(jié)，在NAVIGATE研究中診斷率達(dá)72%。近期隨機(jī)試驗(yàn)如VERITAS研究顯示，EMN診斷率與CT引導(dǎo)的TTNA相當(dāng)?shù)l(fā)癥更少。另外，一項(xiàng)最新隨機(jī)非劣效性試驗(yàn)證明，對(duì)于10至30mm周?chē)谓Y(jié)節(jié)患者，導(dǎo)航支氣管鏡的診斷準(zhǔn)確性不劣于經(jīng)胸針活檢。隨著機(jī)器人支氣管鏡平臺(tái)的發(fā)展，如Monarch（2018年FDA批準(zhǔn)）、Ion（2019年）和Galaxy（2023年），其準(zhǔn)確性和診斷率高達(dá)85%，并具實(shí)時(shí)成像。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)機(jī)器人支氣管鏡診斷率與TTNA相當(dāng)，但并發(fā)癥發(fā)生率顯著更低（4.4% vs 17%）。在活檢方法上，經(jīng)支氣管冷凍活檢同樣可獲得相當(dāng)?shù)脑\斷率。最后，機(jī)器人或?qū)Ш街夤茜R與CT引導(dǎo)活檢的完成時(shí)間相似（80-130分鐘），但支氣管鏡允許對(duì)多個(gè)結(jié)節(jié)和淋巴結(jié)采樣及使用不同工具（針、冷凍探頭）。需要注意的是，使用錐形束CT或完成縱隔分期可能需要增加操作時(shí)間。

2.超聲支氣管鏡在NSCLC分期中的作用是什么？

縱隔鏡檢查長(zhǎng)期以來(lái)一直是肺癌縱隔分期的金標(biāo)準(zhǔn)，但存在局限性，包括難以觸及深部肺門(mén)淋巴結(jié)。EBUS技術(shù)將超聲與支氣管鏡結(jié)合，既能顯示淋巴結(jié)又能進(jìn)行活檢，顯著提升了后縱隔淋巴結(jié)的可及性。該技術(shù)于2004年（徑向探頭）和2005年（凸面探頭）獲得FDA批準(zhǔn)，徹底革新了縱隔分期方法，診斷準(zhǔn)確率高達(dá)90%。EBUS與縱隔鏡檢查具有高度一致性，可觸及前縱隔淋巴結(jié)包括N1-N3（超越傳統(tǒng)縱隔鏡），現(xiàn)已成為主要的縱隔分期工具。

3.肺介入在緩解肺癌癥狀中的作用是什么？

對(duì)于中央氣道阻塞，采用硬性或可彎曲支氣管鏡技術(shù)（如支架置入術(shù)）的治療性支氣管鏡操作技術(shù)成功率可達(dá)93%，并能改善呼吸困難癥狀與生活質(zhì)量。最新指南建議將治療性支氣管鏡檢查作為惡性氣道阻塞的輔助治療手段。惡性胸腔積液引流可顯著緩解呼吸困難并提升運(yùn)動(dòng)耐量。其他肺部干預(yù)措施如超聲引導(dǎo)胸膜介入治療，可結(jié)合化學(xué)胸膜固定術(shù)或留置導(dǎo)管置入，具體方案需根據(jù)肺復(fù)張能力及患者意愿進(jìn)行選擇。

二、病理學(xué)

肺癌的組織學(xué)分類(lèi)在過(guò)去50年間經(jīng)歷了重大演變。2011年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）共同制定的多學(xué)科國(guó)際肺腺癌分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，已成為當(dāng)前分類(lèi)體系的基石。肺癌病理分類(lèi)方面的突破性進(jìn)展主要體現(xiàn)在：對(duì)不同組織學(xué)亞型的認(rèn)知深化、驅(qū)動(dòng)癌基因改變的識(shí)別、PD-L1表達(dá)水平用于指導(dǎo)免疫治療和新輔助治療后切除標(biāo)本的評(píng)估。

非小細(xì)胞肺癌病理分類(lèi)里程碑研究

1.肺癌組織學(xué)亞型應(yīng)如何分類(lèi)和分級(jí)？

WHO系列肺腫瘤分類(lèi)專(zhuān)著定義了組織學(xué)亞型并根據(jù)生物學(xué)認(rèn)識(shí)完善了分類(lèi)體系，最新版本強(qiáng)調(diào)整合分子檢測(cè)以促進(jìn)個(gè)性化治療。這種肺腺癌的分類(lèi)是首次通過(guò)涉及病理學(xué)家、放射科醫(yī)生、內(nèi)科腫瘤學(xué)家和胸外科醫(yī)生的多學(xué)科方法建立的?，F(xiàn)行分類(lèi)摒棄了“支氣管肺泡癌”（BAC）這一術(shù)語(yǔ)，轉(zhuǎn)而采用原位腺癌（AIS）和和微浸潤(rùn)性腺癌（MIA）等術(shù)語(yǔ)，同時(shí)根據(jù)主要病理模式對(duì)腺癌分類(lèi)進(jìn)行了修訂。IASLC提出的浸潤(rùn)性非黏液性肺腺癌分級(jí)系統(tǒng)被納入WHO分類(lèi)。新版分類(lèi)中根據(jù)主要亞型及高于20%的高級(jí)別成分［包括實(shí)性、微乳頭、篩狀或復(fù)雜腺體成分（融合腺體及促結(jié)締組織增生性間質(zhì)內(nèi)浸潤(rùn)的單個(gè)細(xì)胞）］將腺癌分為3組，通過(guò)此三級(jí)分層系統(tǒng)，其預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值不但優(yōu)于主要組織學(xué)亞型的分級(jí)系統(tǒng)，并且較納入核分裂、核分級(jí)、細(xì)胞學(xué)分級(jí)、氣腔播散和壞死的訓(xùn)練模型更優(yōu)。

2.我們何時(shí)以及如何識(shí)別和分類(lèi)NSCLC中的驅(qū)動(dòng)突變？

2004年，三個(gè)獨(dú)立研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者亞群中發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了EGFR酪氨酸激酶（TK）結(jié)構(gòu)域的特定突變，這些突變被證實(shí)與EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的臨床療效相關(guān)。最新研究還提出了基于結(jié)構(gòu)的分子分類(lèi)體系，將EGFR突變劃分為敏感突變、外顯子20插入突變以及PACC等罕見(jiàn)突變類(lèi)型。

2007年，日本研究團(tuán)隊(duì)首次在肺癌中發(fā)現(xiàn)了具有轉(zhuǎn)化活性的EML4-ALK基因融合，從而導(dǎo)致ALK激酶的異常表達(dá)，這一發(fā)現(xiàn)迅速轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，短短幾年內(nèi)促成了首個(gè)獲批藥物克唑替尼的問(wèn)世。

非小細(xì)胞肺癌生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)里程碑研究

3.PD-L1免疫組化能否標(biāo)準(zhǔn)化？在PD-1/PD-L1通路抑制劑的研發(fā)過(guò)程中，不同機(jī)構(gòu)開(kāi)發(fā)了多種PD-L1抗體克隆和免疫組化（IHC）檢測(cè)方法。由于抗體和檢測(cè)平臺(tái)的差異，這些檢測(cè)結(jié)果的可比性及診斷應(yīng)用價(jià)值一度引發(fā)爭(zhēng)議。Blueprint項(xiàng)目評(píng)估了多種PD-L1免疫組化檢測(cè)方法在商業(yè)應(yīng)用與臨床試驗(yàn)中的一致性，研究證實(shí)22C3、28-8和SP263三種檢測(cè)方法具有互換性，極大提升了這些檢測(cè)在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）PD-L1表達(dá)評(píng)估中的臨床應(yīng)用可信度。4.新輔助治療后NSCLC切除標(biāo)本病理評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)是什么？

在過(guò)去5年中，多項(xiàng)III期新輔助治療及圍手術(shù)期免疫化療試驗(yàn)確立了該方案作為新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。病理學(xué)完全緩解或主要病理學(xué)緩解被視為總生存期的替代終點(diǎn)指標(biāo)，但尚未得到充分驗(yàn)證。為規(guī)范新輔助系統(tǒng)治療后的病理反應(yīng)評(píng)估，學(xué)界已提出多種病理反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，例如IASLC病理反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)及免疫相關(guān)病理反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（irPRC）。

05

治 療

一、放射腫瘤學(xué)

放射治療和影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步推動(dòng)了立體定向消融體部放療（SABR）等高精度技術(shù)的發(fā)展，使淋巴結(jié)陰性的小體積肺癌患者可在5天內(nèi)完成根治性治療。與此同時(shí)，長(zhǎng)程分割放療聯(lián)合化療及免疫治療，顯著提升了局部晚期NSCLC患者的生存率。

NSCLC放射腫瘤學(xué)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)

1.局部晚期NSCLC的同步放化療是否有最佳放射劑量？

20世紀(jì)70年代，美國(guó)放射治療協(xié)作組（RTOG）開(kāi)展的III期臨床試驗(yàn)（RTOG 7301）旨在確定最佳放療劑量方案。該研究將患者隨機(jī)分組，分別接受40Gy、50Gy或60Gy的常規(guī)分割放療（每日2Gy）或分段放療方案。結(jié)果顯示：雖然最高劑量組（60Gy）的局部控制率顯著更優(yōu)（三組分別為52% vs. 62% vs. 73%，p=0.02），但中位生存期無(wú)顯著差異（10.6個(gè)月vs. 9.5個(gè)月 vs. 10.8個(gè)月）。分段放療方案的局部控制率和生存率均較差。隨后，CALGB 8433試驗(yàn)證實(shí)，放化療聯(lián)合方案優(yōu)于單純放療。在此基礎(chǔ)上，RTOG 9410試驗(yàn)確立了同步放化療優(yōu)于序貫放化療，其5年總生存（OS）率顯著提高（16% vs 10%，p=0.046）。

隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，劑量遞增方案的研究得以開(kāi)展。多項(xiàng)II期試驗(yàn)顯示，放療劑量提升至74Gy可帶來(lái)獲益。RTOG 0617作為III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在探究74Gy劑量遞增方案能否改善總生存期，并設(shè)置西妥昔單抗（一種表皮生長(zhǎng)因子靶向單克隆抗體）作為第二隨機(jī)化因素。結(jié)果顯示：無(wú)論是劑量遞增還是西妥昔單抗均未顯現(xiàn)生存獲益，但對(duì)照組2年總生存率達(dá)到58%，較RTOG 9410研究提升近20%。后續(xù)數(shù)據(jù)分析確立了以下關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：降低心臟照射劑量以及使用調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）可改善生存結(jié)局，而單純劑量增加并無(wú)生存優(yōu)勢(shì)。由此可見(jiàn)，放療技術(shù)、分期方法和支持治療的協(xié)同進(jìn)步，共同促成了RTOG 9410與RTOG 0617研究結(jié)果的顯著差異。

2.放療和放化療應(yīng)如何與免疫治療結(jié)合？

III期PACIFIC研究奠定了同步放化療聯(lián)合免疫鞏固治療在局部晚期不可切除NSCLC中的標(biāo)準(zhǔn)治療地位。該研究將700例患者隨機(jī)分配至單純放化療組或放化療后序貫PD-L1單抗度伐利尤單抗（durvalumab）治療組。度伐利尤單抗顯著延長(zhǎng)總生存期，5年生存率達(dá)66.3% vs 55.6%（風(fēng)險(xiǎn)比0.68，p=0.0025）。

然而，我們對(duì)放療與免疫治療聯(lián)合時(shí)機(jī)的認(rèn)識(shí)仍處于初級(jí)階段。PACIFIC-2研究顯示，同步放化療期間聯(lián)用免疫治療未能顯著改善無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和OS，提示免疫治療與放療的時(shí)序搭配至關(guān)重要。此外，II期CM-73L試驗(yàn)比較了伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗與納武利尤單抗單藥作為III期NSCLC放化療后的鞏固治療，結(jié)果顯示聯(lián)合治療未改善PFS或OS，且肺炎毒性風(fēng)險(xiǎn)增加。

3.立體定向消融放療（SABR）治愈早期肺癌的潛力如何？應(yīng)如何實(shí)施？

立體定向消融放療（SBRT/SABR）技術(shù)源于20世紀(jì)90年代中期的顱內(nèi)立體定向放療，與傳統(tǒng)放療不同，其可向腫瘤靶區(qū)遞送極高劑量，且安全邊界僅為數(shù)毫米。CHISEL試驗(yàn)直接對(duì)比SABR與常規(guī)分割放療（60Gy/30次）的療效，結(jié)果顯示相較于常規(guī)分割放療，SABR的局部控制率更優(yōu)且毒性未增加，因此成為不可手術(shù)早期無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。SABR的治療風(fēng)險(xiǎn)隨腫瘤與縱隔距離縮短而增加。早期臨床試驗(yàn)（如RTOG 0236）表明，對(duì)于外周病灶，SABR可實(shí)現(xiàn)>90%的局部控制率且毒性較低。隨后，RTOG 0813試驗(yàn)將SABR的應(yīng)用擴(kuò)展至距支氣管樹(shù)2cm內(nèi)的高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤；研究證實(shí)，雖然支氣管1cm范圍內(nèi)的超中央型腫瘤治療需謹(jǐn)慎，但采用60Gy/8次方案仍可安全實(shí)施。

二、外科學(xué)

在過(guò)去的50多年中，我們觀察到肺癌切除術(shù)式和技術(shù)的發(fā)展較為緩慢。

1.對(duì)于局限性NSCLC，肺葉切除術(shù)與全肺切除術(shù)效果相當(dāng)嗎？

20世紀(jì)30至60年代，全肺切除術(shù)是早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)式。直至一項(xiàng)雙中心平行隊(duì)列研究比較了兩者的療效，證實(shí)肺葉切除術(shù)與全肺切除術(shù)生存獲益相當(dāng)，使肺葉切除術(shù)在20世紀(jì)60年代成為新標(biāo)準(zhǔn)。LCSG 802研究進(jìn)一步顯示肺葉切除術(shù)局部復(fù)發(fā)率更低，鞏固了其標(biāo)準(zhǔn)地位。肺癌研究組(LCSG)完成了許多創(chuàng)新試驗(yàn)，包括具有里程碑意義的LCSG 802，在早期CT時(shí)代，將術(shù)中確認(rèn)診斷和陰性淋巴結(jié)的臨床I期nsclc患者隨機(jī)進(jìn)行肺葉切除術(shù)或有限切除術(shù)。雖然該研究在生存率比較上統(tǒng)計(jì)效力不足（p=0.08），但證實(shí)肺葉切除術(shù)患者的局部復(fù)發(fā)率顯著降低，并鞏固了該手術(shù)作為標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。

2.對(duì)于較小的I期癌癥，亞肺葉切除術(shù)能否與肺葉切除術(shù)一樣有效？

過(guò)去10年，兩項(xiàng)關(guān)鍵隨機(jī)試驗(yàn)（JCOG0802和CALGB140503）證實(shí)，對(duì)于小體積I期肺癌（≤2cm），亞肺葉切除術(shù)的療效與肺葉切除術(shù)相當(dāng)。亞肺葉切除術(shù)主要適用于外周型腫瘤，而非中央型腫瘤。

3.微創(chuàng)切除術(shù)在肺癌治療中有何作用？

20世紀(jì)90年代末，微創(chuàng)手術(shù)開(kāi)始興起但缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。CALGB胸外科委員會(huì)通過(guò)專(zhuān)家共識(shí)定義了該術(shù)式，并在CALGB140503試驗(yàn)中證實(shí)了其安全性、有效性及可重復(fù)性。隨后，英國(guó)VIOLET隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，電視胸腔鏡（VATS）肺葉切除術(shù)與開(kāi)胸手術(shù)療效相當(dāng)，且在疼痛控制、生活質(zhì)量和成本方面具有顯著短期優(yōu)勢(shì)。

4.應(yīng)如何對(duì)待III期NSCLC的多學(xué)科治療？

20世紀(jì)90年代的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)切除優(yōu)于單純手術(shù)切除（針對(duì)N2+肺癌）。21世紀(jì)初，SWOG 9416試驗(yàn)通過(guò)同步放化療聯(lián)合手術(shù)切除，驗(yàn)證了該方案對(duì)肺上溝瘤的有效性。過(guò)去5年，多項(xiàng)研究進(jìn)一步探索了新輔助化療聯(lián)合免疫治療在局限期和局部晚期NSCLC中的應(yīng)用價(jià)值（參見(jiàn)免疫治療章節(jié)）。

三、化療

盡管靶向藥物和免疫治療發(fā)展迅速，但化療仍是NSCLC治療的重要組成部分。

NSCLC化療關(guān)鍵臨床試驗(yàn)

1.化療能改善晚期NSCLC的預(yù)后嗎?

晚期肺癌化療始于20世紀(jì)60年代，初期使用烷化劑（如環(huán)磷酰胺）、蒽環(huán)類(lèi)藥物、絲裂霉素C和抗代謝藥（如甲氨蝶呤）。早期研究發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌（SCLC）對(duì)化療敏感，而NSCLC反應(yīng)較差，提示兩者生物學(xué)特性存在差異。 20世紀(jì)70年代中期，順鉑進(jìn)入臨床并快速應(yīng)用于NSCLC治療，隨后出現(xiàn)了順鉑聯(lián)合絲裂霉素C、依托泊苷等方案。至80年代末，順鉑單藥或聯(lián)合依托泊苷成為“標(biāo)準(zhǔn)”方案。但由于方案毒性及支持治療有限，化療是否優(yōu)于最佳支持治療仍存爭(zhēng)議。

20世紀(jì)90年代初，紫杉類(lèi)、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱等新機(jī)制藥物問(wèn)世，且證實(shí)與鉑類(lèi)具有協(xié)同作用。III期試驗(yàn)比較了這些藥物與順鉑的聯(lián)合方案和單藥順鉑，結(jié)果顯示長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)的療效更優(yōu)。當(dāng)時(shí)的核心臨床問(wèn)題是：這些新藥及聯(lián)合方案是否存在優(yōu)劣差異。ECOG 1594研究直接比較了順鉑+長(zhǎng)春瑞濱、順鉑+吉西他濱、順鉑+多西他賽以及卡鉑+紫杉醇四種方案，顯示各組生存結(jié)局相似，但毒性特征各異。療效的不斷提升推動(dòng)了對(duì)二線治療方案的探索，并最終促成多西他賽和培美曲塞在21世紀(jì)初獲批成為標(biāo)準(zhǔn)二線單藥治療方案。

2.組織學(xué)類(lèi)型在化療活性和選擇中有何作用？

21世紀(jì)初，貝伐珠單抗和培美曲塞的研發(fā)促使人們重新重視鱗癌與非鱗癌在系統(tǒng)治療選擇中的差異。II期ECOG 4599研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑+紫杉醇可改善生存，但鱗癌患者嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)增加。同時(shí)，另一項(xiàng)研究顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑在非鱗癌NSCLC中較吉西他濱聯(lián)合順鉑有適度但顯著的生存優(yōu)勢(shì)，而在鱗癌中則療效較差。2010年代，多項(xiàng)試驗(yàn)嘗試將化療與新型"靶向藥物"聯(lián)用，但均未獲成功。其他重要進(jìn)展包括維持治療策略的III期研究，例如PARAMOUNT試驗(yàn)證實(shí)，4周期鉑類(lèi)+培美曲塞誘導(dǎo)治療后使用培美曲塞維持治療優(yōu)于觀察，盡管獲益幅度有限。

3.輔助化療在已切除的NSCLC中有作用嗎？

局限期NSCLC根治性切除術(shù)后輔助化療的作用長(zhǎng)期存在爭(zhēng)議。LACE薈萃分析匯總了幾項(xiàng)規(guī)模小、統(tǒng)計(jì)學(xué)功效不充分的試驗(yàn)結(jié)果，顯示基于鉑類(lèi)的四周期化療約有5%的總生存優(yōu)勢(shì)。然而，直到2004年國(guó)際肺癌輔助試驗(yàn)（IALT）才驗(yàn)證了這一方法。

4.化療面臨哪些挑戰(zhàn)？

化療的局限性已得到充分認(rèn)知：療效有限（單藥治療緩解率約15%-30%）且存在明確毒性反應(yīng)（如惡心、骨髓抑制等）。當(dāng)前化療方案的優(yōu)化主要體現(xiàn)在抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的研發(fā)，近期已有針對(duì)特定患者亞群的新藥獲批（如用于HER2突變NSCLC的德曲妥珠單抗）。此外，針對(duì)致癌基因驅(qū)動(dòng)型NSCLC亞群，化療聯(lián)合靶向藥物的治療方案重新引發(fā)關(guān)注（如FLAURA-2試驗(yàn)中，奧希替尼聯(lián)合化療用于EGFR突變NSCLC）。

四、抗血管生成藥物

抗血管生成藥物是一類(lèi)通過(guò)抑制腫瘤血管生成，從而切斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散目的的藥物。最早在1971年Judah Folkman教授就提出了抑制血管生成是治療腫瘤的一個(gè)策略。

1.抗血管生成藥物聯(lián)合化療能否改善結(jié)局？

在NSCLC二線治療中，REVEL試驗(yàn)顯示，雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽作為晚期NSCLC的二線治療，相比使用多西他賽單藥的治療方案，可顯著改善OS（10.5 vs 9.1個(gè)月；HR=0.86，95%CI：0.75-0.98）。但該治療方案存在較高出血風(fēng)險(xiǎn)、高血壓風(fēng)險(xiǎn)，以及動(dòng)脈血栓形成、腸穿孔等罕見(jiàn)但嚴(yán)重的并發(fā)癥。

2.免疫治療與抗血管生成治療聯(lián)合的作用是什么？

近年來(lái)，抗血管生成藥物與免疫治療的聯(lián)合策略逐漸興起，包括雙特異性抗體等新型藥物。值得注意的是，多項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)估了多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（如卡博替尼、sitravatinib和侖伐替尼）聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于二線治療，均未顯示出OS獲益。

五、靶向治療

1.EGFR突變NSCLC

EGFR于1963年首次被發(fā)現(xiàn)，是一種跨膜酪氨酸激酶受體，通過(guò)激活下游信號(hào)通路來(lái)調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和存活。EGFR異常改變包括突變、過(guò)表達(dá)和擴(kuò)增。早期評(píng)估EGFR-TKIs的臨床研究在未經(jīng)過(guò)篩選的NSCLC患者群體中進(jìn)行，結(jié)果并不理想。

EGFR突變NSCLC關(guān)鍵臨床試驗(yàn)

1.1 EGFR突變?cè)贓GFR TKI活性中的作用是什么？

2004年首次發(fā)現(xiàn)EGFR突變，在白種人中約占10-15%，亞洲人中約占40%。IPASS研究證實(shí)，EGFR-TKI吉非替尼在EGFR敏感突變NSCLC患者中獲益顯著，由此提出了肺癌個(gè)體化治療的概念。重要的是，無(wú)EGFR突變的患者使用吉非替尼療效不佳，證實(shí)了基因檢測(cè)對(duì)治療決策的重要性。同時(shí)，EGFR T790M突變被確認(rèn)為獲得性耐藥機(jī)制，對(duì)耐藥機(jī)制的深入研究推動(dòng)了三代EGFR-TKI的研發(fā)。III期FLAURA試驗(yàn)證實(shí)，三代EGFR-TKI奧希替尼較吉非替尼和厄洛替尼可顯著改善患者的PFS和OS，使其成為一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

1.2 EGFR TKI在局部和局部晚期EGFR突變NSCLC中的作用是什么？

靶向治療從晚期NSCLC逐漸延伸至在早期和局部晚期EGFR突變NSCLC。III期ADAURA試驗(yàn)評(píng)估了奧希替尼作為輔助治療用于IB-IIIA期EGFR突變型NSCLC患者的療效，這些患者在手術(shù)切除后根據(jù)指征接受了標(biāo)準(zhǔn)輔助化療。該試驗(yàn)顯示，為期3年的奧希替尼輔助治療可顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)病生存期（DFS）和總生存期（OS），并降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于不可切除的局部晚期患者，LAURA試驗(yàn)評(píng)估了奧希替尼作為根治性放化療后鞏固治療的療效——持續(xù)給藥直至腫瘤進(jìn)展，結(jié)果證實(shí)該方案可改善無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。這些試驗(yàn)代表了NSCLC根治性治療領(lǐng)域靶向治療的重大突破。

1.3 EGFR突變型NSCLC還有其他治療方法嗎?

針對(duì)耐藥通路的治療拓展以及更早干預(yù)耐藥仍是EGFR突變型NSCLC的研究重點(diǎn)。FLAURA-2研究顯示，一線奧希替尼聯(lián)合化療較奧希替尼單藥改善PFS；MARIPOSA研究顯示，埃萬(wàn)妥單抗（MET/EGFR雙特異性抗體）聯(lián)合拉澤替尼（三代EGFR TKI）較奧希替尼單藥顯著改善PFS和OS，但毒性顯著增加。MARIPOSA-2研究顯示，一線奧希替尼治療后，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療較單純化療改善PFS。這些突破性進(jìn)展為EGFR突變型NSCLC患者提供了新的治療選擇，但如何平衡療效與毒性（尤其是3級(jí)以上皮疹和間質(zhì)性肺炎風(fēng)險(xiǎn)），以及確定最佳治療順序，仍是亟待解決的臨床難題。

1.4 EGFR外顯子20插入陽(yáng)性NSCLC是否可靶向？用哪些藥物？

EGFR exon 20插入是第三常見(jiàn)的EGFR突變亞型，占EGFR突變NSCLC的4%-12%、目前已知的EGFR exon20ins亞型超過(guò)100種，其中90%以上發(fā)生在C螺旋后的環(huán)狀區(qū)域，其余位于C螺旋附近。這類(lèi)EGFR突變型NSCLC對(duì)傳統(tǒng)EGFR-TKIs反應(yīng)差，預(yù)后不良?；贗II期PAPILLON試驗(yàn)，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合化療是成為首個(gè)獲批用于EGFR exon20插入突變NSCLC一線治療的方案。

2.ALK、ROS、RET重排肺癌

2007年發(fā)現(xiàn)ALK基因重排，隨后用于檢測(cè)患者ALK重排的診斷方法——ALK熒光原位雜交（FISH）應(yīng)運(yùn)而生。

ALK/ROS1/RET陽(yáng)性部分關(guān)鍵臨床試驗(yàn)

2.1靶向ALK重排NSCLC的益處是什么？

在發(fā)現(xiàn)ALK基因易位后不久，轉(zhuǎn)移性ALK重排非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者使用克唑替尼（一種靶向ALK、ROS1和MET的小分子酪氨酸激酶抑制劑）治療即觀察到顯著療效。目前已有多種ALK抑制劑研發(fā)成功并獲得監(jiān)管批準(zhǔn)。此外，包括ROS1和RET融合基因在內(nèi)的眾多其他融合致癌驅(qū)動(dòng)因子也已被確立為肺癌的治療靶點(diǎn)，并均有相應(yīng)的基因匹配療法。

2.2我們能否改進(jìn)第一代ALK/ROS1 TKI克唑替尼的療效？

PROFILE 1001是一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)，該研究首次證實(shí)了克唑替尼作為ALK/ROS1雙靶點(diǎn)抑制劑在轉(zhuǎn)移性ALK陽(yáng)性和ROS1重排肺癌患者中的臨床療效，但存在血腦屏障穿透性不佳及早期耐藥問(wèn)題。新一代ALK/ROS1抑制劑療效更優(yōu)，ALEX和ALTA-1L試驗(yàn)證實(shí)阿來(lái)替尼、布格替尼療效優(yōu)于克唑替尼。CROWN試驗(yàn)證實(shí)第三代抑制劑洛拉替尼一線使用效果顯著，中位隨訪60.2個(gè)月時(shí)中位PFS仍未達(dá)到，5年P(guān)FS率達(dá)到60%。同樣，在轉(zhuǎn)移性、未接受TKI治療的ROS1重排NSCLC患者中，新一代ROS1抑制劑（瑞普替尼、他雷替尼）也顯示出更優(yōu)療效。

此外，III期ALINA試驗(yàn)證實(shí)，輔助阿來(lái)替尼較化療顯著改善了DFS，這標(biāo)志著生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的治療策略已成功拓展至早期ALK陽(yáng)性NSCLC。

2.3 RET重排NSCLC能否被靶向？

在選擇性RET抑制劑問(wèn)世前，多激酶抑制劑（如卡博替尼、凡德他尼）是轉(zhuǎn)移性RET重排NSCLC的治療選擇，但其療效有限且毒性顯著。新型選擇性RET抑制劑塞普替尼和普拉替尼克服了這些挑戰(zhàn)。在全球I/II期ARROW和LIBRETTO-001試驗(yàn)中，普拉替尼和塞普替尼在初治轉(zhuǎn)移性RET重排NSCLC中顯示出顯著療效，且耐受性?xún)?yōu)于多激酶抑制劑。LIBRETTO-431試驗(yàn)進(jìn)一步確立了塞普替尼作為一線治療的地位，其療效優(yōu)于化療。目前，針對(duì)已切除的 ROS1 或 RET 重排 NSCLC 患者，尚無(wú)獲批的輔助靶向治療方案，而獲得性耐藥仍是主要障礙。學(xué)界日益認(rèn)識(shí)到必須深入理解耐藥持久性細(xì)胞的生物學(xué)特性——這些構(gòu)成微小殘留病灶的細(xì)胞群體，正是耐藥性演變的根源所在。

3.KRAS能否被靶向？

KRAS是首個(gè)在肺癌中發(fā)現(xiàn)的致癌驅(qū)動(dòng)突變，曾被認(rèn)為不可成藥。但臨床前研究發(fā)現(xiàn)，可通過(guò)結(jié)合KRAS G12C突變中的半胱氨酸殘基抑制KRAS，使其處于失活狀態(tài)。兩款首創(chuàng)藥物（sotorasib和adagrasib）已獲批用于治療晚期KRAS G12C陽(yáng)性NSCLC的二線治療。CodeBreaK-200和KRYSTAL-12 III期試驗(yàn)分別證實(shí)，這兩種藥物作為二線治療方案均較多西他賽顯示出適度優(yōu)勢(shì)（如sotorasib vs 多西他賽的中位無(wú)進(jìn)展生存期：5.6 vs 4.5個(gè)月，HR=0.66），目前正探索其一線應(yīng)用。多項(xiàng)KRAS G12C靶向藥物單藥或聯(lián)合其他藥物的研究，以及泛RAS抑制劑的研發(fā)正在進(jìn)行中。

4.我們能識(shí)別和靶向罕見(jiàn)的致癌突變嗎?

除上述可靶向的靶點(diǎn)外，還存在一系列其他分子改變—— 其中部分可被靶向，多數(shù)則暫不可靶向。過(guò)去50年間，人類(lèi)對(duì)這些改變的檢測(cè)與干預(yù)能力已實(shí)現(xiàn)持續(xù)提升。值得注意的是，這些基因組 “餅圖” 中占比微小的部分，不僅表現(xiàn)出顯著的臨床與分子異質(zhì)性，還可能對(duì)特定靶向治療產(chǎn)生應(yīng)答。

部分突變（如HER2突變）更常見(jiàn)于無(wú)吸煙史的患者，這類(lèi)患者對(duì)HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）有明確反應(yīng)，其中就包括已獲批的德曲妥珠單抗。另有一些突變（如BRAF V600E突變、MET exon 14跳躍突變）在有或無(wú)吸煙史的患者中均可能出現(xiàn)，部分還可見(jiàn)于肺鱗癌，針對(duì)這些突變也已有各自對(duì)應(yīng)的靶向藥物及聯(lián)合治療方案。

NTRK1-3和NRG1融合雖極為罕見(jiàn)，但并不局限于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），在多種腫瘤類(lèi)型中均有發(fā)現(xiàn)。針對(duì) NTRK 融合陽(yáng)性腫瘤，拉羅替尼、恩曲替尼和瑞波替尼已獲批用于跨瘤種治療；而針對(duì)NRG1融合陽(yáng)性的NSCLC或胰腺癌，zenocutuzumab的相關(guān)適應(yīng)證已獲FDA批準(zhǔn)。對(duì)這些分子改變的深入關(guān)注，正揭示出NSCLC個(gè)體化治療的未來(lái)方向 —— 患者群體將被進(jìn)一步細(xì)分為更小的分子亞型，從而實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的治療。

罕見(jiàn)靶點(diǎn)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)

六、免疫治療

由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)在所有階段的非小細(xì)胞肺癌中的成功，在過(guò)去的15年中，非小細(xì)胞肺癌患者的治療前景發(fā)生了巨大的變化。

1.抗pd -1最初是如何被發(fā)現(xiàn)對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌有效的?

2012年，一項(xiàng)I期研究評(píng)估了首個(gè)抗PD-1單抗納武利尤單抗在多種癌癥中的療效，結(jié)果顯示NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)18%，這一發(fā)現(xiàn)為抗PD(L)1抗體在NSCLC中的臨床研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。隨后兩項(xiàng)里程碑式III期試驗(yàn)證實(shí)，與多西他賽相比，單藥納武利尤單抗在二線治療中顯著改善鱗癌（CheckMate-017）和非鱗癌（CheckMate-057）NSCLC的OS、PFS和ORR。兩項(xiàng)試驗(yàn)的5年匯總結(jié)果顯示，納武利尤單抗組5年生存率為13.4%，多西他賽組僅為2.6%。類(lèi)似結(jié)果見(jiàn)于二線帕博利珠單抗（KEYNOTE-010）和阿替利珠單抗（POPLAR、OAK）的研究中。 在一線治療領(lǐng)域，III期KEYNOTE-024試驗(yàn)結(jié)果顯示，在PD-L1腫瘤比例評(píng)分≥50%的NSCLC人群中，帕博利珠單抗顯著改善PFS、OS且不良事件更少，試驗(yàn)因研究組獲益而提前終止。其他可用于一線單藥治療的免疫治療藥物包括基于III期EMPOWER-Lung01試驗(yàn)結(jié)果獲批的西米普利單抗，以及基于IMpower-110試驗(yàn)數(shù)據(jù)獲批的阿替利珠單抗。

2.化療和免疫治療能否聯(lián)合使用？抗PD-1和CTLA-4聯(lián)合的作用是什么？

在黑色素瘤早期試驗(yàn)中，抗PD-1與抗CTLA-4單抗的聯(lián)合顯示出深度且持久的緩解，研究者希望在NSCLC中重現(xiàn)這一結(jié)果。CheckMate-227試驗(yàn)證實(shí)，伊匹木單抗+納武利尤單抗在初治晚期NSCLC中改善PFS和OS，為晚期NSCLC提供了“無(wú)化療”選擇。在此基礎(chǔ)上，CheckMate-9LA試驗(yàn)探索了在伊匹木單抗+納武利尤單抗基礎(chǔ)上加用2周期鉑類(lèi)雙藥化療后繼續(xù)采用免疫聯(lián)合方案的療效。該方案被認(rèn)為可結(jié)合化療的“新抗原釋放”效應(yīng)與免疫聯(lián)合的持久應(yīng)答優(yōu)勢(shì)，結(jié)果顯示其較化療顯著改善PFS和OS，成為晚期NSCLC一線治療方案，無(wú)論P(yáng)D-L1狀態(tài)如何。

度伐利尤單抗（抗PD-L1單抗）聯(lián)合tremelimumab（抗CTLA4單抗）的方案也得到了廣泛研究。POSEIDON試驗(yàn)顯示該聯(lián)合方案顯示出PFS和OS獲益，尤其在 PD-L1<1% 的腫瘤中優(yōu)勢(shì)明顯，目前已在多個(gè)國(guó)家獲批應(yīng)用。

帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案通過(guò)一系列研究的深入探索，確立了其在轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療中的核心地位，針對(duì)非鱗癌的KEYNOTE-021試驗(yàn)、KEYNOTE-189試驗(yàn)，以及針對(duì)鱗癌的KEYNOTE-407試驗(yàn)均顯示：無(wú)論P(yáng)D-L1狀態(tài)如何，免疫聯(lián)合化療的PFS和OS均顯著優(yōu)于單純化療。

3.免疫治療能否在確定性治療后帶來(lái)長(zhǎng)期獲益？

PACIFIC試驗(yàn)確立了免疫治療在局部晚期NSCLC放化療后的鞏固治療地位。針對(duì)可手術(shù)NSCLC的輔助免疫治療，IMpower010和KEYNOTE-091/PEARLS兩項(xiàng)關(guān)鍵III期研究得出了重要發(fā)現(xiàn)：在IMpower010試驗(yàn)中，PD-L1表達(dá)≥1%的II-IIIA期術(shù)后患者接受阿替利珠單抗輔助治療顯示出無(wú)病生存期（DFS）獲益，其中PD-L1高表達(dá)（≥50%）人群還觀察到總生存期（OS）改善；而PEARLS試驗(yàn)則意外發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)上對(duì)PD-(L)1單藥療效不佳的PD-L1陰性（<1%）和EGFR突變陽(yáng)性患者同樣獲益，這一突破性結(jié)果使得帕博利珠單抗在多個(gè)國(guó)家獲批用于術(shù)后輔助治療（不限PD-L1狀態(tài)）。

4.圍手術(shù)期化療免疫治療是可切除NSCLC的新標(biāo)準(zhǔn)治療嗎？

新輔助免疫治療時(shí)代的開(kāi)啟源于兩項(xiàng)研究者發(fā)起的開(kāi)創(chuàng)性臨床試驗(yàn)。美國(guó)開(kāi)展的首項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，2個(gè)周期的新輔助納武利尤單抗治療可實(shí)現(xiàn)38%的主要病理緩解率（MPR）。隨后西班牙NADIM試驗(yàn)顯示，在46例III期可切除NSCLC患者中，接受3周期卡鉑+紫杉醇+納武利尤單抗新輔助治療后，66%達(dá)到病理完全緩解（pCR）。這兩項(xiàng)研究的5年隨訪數(shù)據(jù)證實(shí)，接受新輔助免疫治療獲得pCR的患者5年生存率超過(guò)90%。這些發(fā)現(xiàn)直接推動(dòng)了首個(gè)新輔助免疫化療III期試驗(yàn)CheckMate816的開(kāi)展。該研究納入386例患者，結(jié)果顯示3周期納武利尤單抗聯(lián)合化療較單純化療顯著提高pCR率（25% vs 2.2%）和無(wú)事件生存期（EFS），由此獲得FDA首個(gè)NSCLC新輔助免疫化療方案批準(zhǔn)。在此基礎(chǔ)上，III期KEYNOTE-671試驗(yàn)評(píng)估了圍手術(shù)期治療方案（4周期新輔助帕博利珠單抗/化療+1年輔助帕博利珠單抗），相比單純化療組顯示出顯著的總生存獲益（HR=0.70，p=0.005）。目前多項(xiàng)評(píng)估圍手術(shù)期免疫化療的III期試驗(yàn)均報(bào)告了類(lèi)似的EFS改善。

免疫治療關(guān)鍵臨床試驗(yàn)

5.我們能否識(shí)別最可能從免疫治療中獲益的患者？

目前，PD-L1表達(dá)是唯一經(jīng)臨床驗(yàn)證、用于指導(dǎo)NSCLC患者ICI治療選擇的生物標(biāo)志物。同時(shí)，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）也被探索作為ICI反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物。帕博利珠單抗獲FDA和EMA批準(zhǔn)用于高TMB腫瘤，無(wú)論腫瘤類(lèi)型。此外，新興數(shù)據(jù)識(shí)別了免疫治療反應(yīng)的陰性預(yù)測(cè)因子。STK11和KEAP1腫瘤抑制基因與抗PD-L1 ICI耐藥相關(guān)。攜帶STK11/KEAP1改變的腫瘤可能更適合PD-(L)1、CTLA4與化療的聯(lián)合方案，該方案可抵消這些改變相關(guān)的ICI反應(yīng)受損。

06

姑息治療

在胸部腫瘤學(xué)中，姑息治療的進(jìn)展側(cè)重于在任何階段為癌癥患者保留和提高生活質(zhì)量，解決身體癥狀和情感健康。

1.姑息治療如何演變？

20世紀(jì)70-80年代，肺癌癥狀管理的重要性得到廣泛認(rèn)可，世界衛(wèi)生組織（WHO）制定了標(biāo)準(zhǔn)化疼痛管理指南。90年代至21世紀(jì)初，姑息治療與腫瘤學(xué)的整合成為焦點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)整體護(hù)理。2010年代一項(xiàng)具有變革意義的III期試驗(yàn)顯示，轉(zhuǎn)移性NSCLC患者接受早期姑息治療后，生活質(zhì)量和情緒顯著改善，平均生存期延長(zhǎng)2.7個(gè)月。

2.姑息治療在胸部腫瘤學(xué)中的當(dāng)前作用是什么？

目前采用多學(xué)科方法管理癌癥及其治療導(dǎo)致的癥狀，如呼吸困難、咳嗽、疼痛、疲勞、厭食、體重減輕等，涵蓋藥物干預(yù)、非藥物策略和必要的手術(shù)治療?，F(xiàn)代姑息治療進(jìn)一步通過(guò)腫瘤學(xué)家、姑息治療專(zhuān)家、心理健康專(zhuān)業(yè)人員和精神關(guān)懷人員的協(xié)同合作，針對(duì)性解決肺癌帶來(lái)的心理與情感負(fù)擔(dān)，提供包括咨詢(xún)、支持及治療在內(nèi)的全方位照護(hù)。

07

結(jié)論與未來(lái)方向

50 年來(lái)， NSCLC 相關(guān)分子生物學(xué)機(jī)制探索和臨床診療發(fā)展均已取得巨大進(jìn)步，展望未來(lái)，后續(xù) NSCLC 診療的發(fā)展方向包括：進(jìn)一步探索潛在的生物標(biāo)志物，利用循環(huán)腫瘤 DNA （ ctDNA ）等動(dòng)態(tài)生物標(biāo)志物檢測(cè)評(píng)估患者預(yù)后并指導(dǎo)臨床診療；研發(fā)新型免疫療法和其他新型抗腫瘤創(chuàng)新藥物（如雙特異性抗體、 T 細(xì)胞銜接器、嵌合抗原受體 T 細(xì)胞 [CAR-T] 療法、 ADC 和放射性核素藥物）；此外，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展，局部遞送新型療法和局部消融技術(shù)也將成為潛在治療手段。盡管人工智能（ AI ）在篩查研究評(píng)估中的應(yīng)用尚處于初級(jí)階段，鑒于影響現(xiàn)有藥物活性等數(shù)據(jù)日益增多， AI 和其他算法技術(shù)在優(yōu)化治療方案中的作用將日益凸顯。

參考文獻(xiàn)：
Naidoo J, Niroula A, Uprety D, et al. 50 Years of Progress in NSCLC: A New Fellow's Guide in the Clinic. J Thorac Oncol. 2025 Oct;20(10):1392-1422.

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