腸道菌群在腫瘤免疫治療中的調(diào)節(jié)作用日益受到重視。盡管多項(xiàng)研究表明糞菌移植（FMT）能有效改善患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的響應(yīng)，但不同臨床隊(duì)列間往往存在結(jié)果不一致的問(wèn)題。同一細(xì)菌物種在不同研究中甚至表現(xiàn)出截然相反的臨床關(guān)聯(lián)。這種現(xiàn)象提示，僅在“物種（species）”層面解析微生態(tài)組可能掩蓋了更為核心的生物學(xué)機(jī)制，限制了精準(zhǔn)微生態(tài)療法的發(fā)展。

2026年2月25日，蘇州大學(xué)癌癥研究院周哲敏教授/詹啟敏院士團(tuán)隊(duì)，在Cell Host & Microbe期刊發(fā)表了題為Strain-Level Genetic Heterogeneity and Colonization Dynamics Drive Microbiome Therapeutic Efficacy的研究論文。該研究通過(guò)大規(guī)模跨疾病隊(duì)列分析，系統(tǒng)闡明了腸道微生物定植的生態(tài)學(xué)規(guī)律，并證實(shí)種內(nèi)遺傳異質(zhì)性是驅(qū)動(dòng)微生態(tài)治療臨床獲益的關(guān)鍵因素。

研究團(tuán)隊(duì)首先針對(duì)晚期PD-L1陰性非小細(xì)胞肺癌免疫治療敏感度低這一臨床難點(diǎn)，開(kāi)展了前瞻性臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示FMT聯(lián)合抗PD-1治療將患者的一年無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）從傳統(tǒng)治療的28%提升至55%。然而，常規(guī)的宏基因組物種豐度分析并不能解釋響應(yīng)者與非響應(yīng)者之間的差異，兩組患者在腸道菌群多樣性及群落結(jié)構(gòu)上無(wú)顯著區(qū)別。

為突破這一分析瓶頸，團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了基于480個(gè)超保守單拷貝基因（UCSCGs）的高分辨率菌株追蹤框架。這一工具能夠在復(fù)雜的臨床樣本中精準(zhǔn)識(shí)別并追蹤特定菌株，靈敏度顯著優(yōu)于現(xiàn)有的常規(guī)宏基因組分析方法。借助該技術(shù)，研究人員對(duì)包含NSCLC、黑色素瘤、腸易激綜合征（IBS）及復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染（rCDI）等在內(nèi)的8個(gè)隊(duì)列的2000余份宏基因組樣本進(jìn)行了深度挖掘。

外源菌株能否在受體腸道中成功定植，是FMT治療成敗的關(guān)鍵。研究數(shù)據(jù)表明這并非一個(gè)隨機(jī)過(guò)程。根據(jù)菌株在宿主體內(nèi)的定植率和持久性，研究將微生物劃分為高、中、低三個(gè)定植階層。高水平定植者（HLC）如擬桿菌科，憑借卓越的厭氧代謝和黏膜適配基因?qū)崿F(xiàn)長(zhǎng)期穩(wěn)定的定植；而低水平定植者 (LLC) 則展現(xiàn)出機(jī)會(huì)主義策略，富集動(dòng)力與簡(jiǎn)單糖類利用基因，導(dǎo)致其定植過(guò)程往往呈現(xiàn)單調(diào)的流失趨勢(shì)。

針對(duì)跨疾病多隊(duì)列數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析揭示了同物種內(nèi)部巨大的功能分化。以常被視為健康標(biāo)志物的鄧肯普拉梭菌（Faecalibacterium duncaniae）為例，研究發(fā)現(xiàn)其內(nèi)部存在兩個(gè)系統(tǒng)發(fā)育上截然不同的進(jìn)化分支。與健康和良好預(yù)后相關(guān)的菌株分支（H-clade）顯著富集了芳香族氨基酸合成通路，其下游代謝產(chǎn)物（如吲哚）可通過(guò)激活宿主芳烴受體（AhR）增強(qiáng)腸道屏障功能。而與疾病相關(guān)的分支（D-clade）則富集了甲萘醌生物合成、生物素代謝以及PTS轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)等應(yīng)激適應(yīng)和機(jī)會(huì)主義擴(kuò)張基因。這解釋了為何僅評(píng)估物種總豐度無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)臨床療效。

基于鑒定的108個(gè)具有顯著株級(jí)異質(zhì)性的物種，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了健康菌株評(píng)分（HSIM）系統(tǒng)。該評(píng)分不僅在多個(gè)FMT隊(duì)列中展現(xiàn)出良好的療效預(yù)測(cè)能力，在克羅恩病、心血管疾病等獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列中也表現(xiàn)出穩(wěn)健的泛化性能（AUC達(dá)0.60-0.79）。結(jié)合定植潛力和功能特征，研究最終鎖定了38種優(yōu)先候選菌種，為下一代精準(zhǔn)活體生物藥（LBP）的理性設(shè)計(jì)和供體篩選提供了理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支撐。

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科陳凱教授，蘇州大學(xué)癌癥研究院研究生劉伊娜、榮潔，蘇州市疾控中心戴寧彬及蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科徐彩華博士為本論文共同第一作者；蘇州大學(xué)周哲敏教授、詹啟敏院士、夏淑婷副研究員及徐鑒城副研究員為論文共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(26)00048-X

制版人： 十一

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