骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis, OA）是一種以關(guān)節(jié)軟骨退變、軟骨下骨重塑及滑膜炎癥為主要特征的慢性退行性疾病，嚴重影響患者生活質(zhì)量，是全球范圍內(nèi)致殘的主要原因之一。目前，尚缺乏能夠在早期可逆階段有效阻斷OA進展的治療策略。近年研究表明，軟骨下骨病變，尤其是骨髓病變（BMLs），可能在軟骨損傷之前發(fā)生并驅(qū)動OA進展，是重要的早期影像學(xué)生物標(biāo)志物。然而，由于早期人體樣本難以獲取且缺乏穩(wěn)定可靠的動物模型，針對早期BML發(fā)生機制的研究仍處于空白狀態(tài)。BMLs可通過磁共振成像（MRI）在T2加權(quán)脂肪抑制序列中被檢測到，超過半數(shù)病例呈現(xiàn)進行性加重趨勢。臨床研究證實，BMLs與關(guān)節(jié)疼痛、軟骨缺損及關(guān)節(jié)置換風(fēng)險顯著相關(guān)，是預(yù)測OA結(jié)構(gòu)進展與臨床癥狀的早期影像學(xué)指標(biāo)。盡管如此，BMLs的早期病理形成機制及其如何驅(qū)動OA結(jié)構(gòu)性惡化，目前仍未闡明。

為探究BML在OA早期發(fā)生發(fā)展中的作用及其靶向干預(yù)策略，近日，空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院的楊柳教授和鄭超副教授團隊（第一作者為徐海倫博士、賀婷博士和錢雨研究員）在Advanced Science 雜志上發(fā)表了Single-cell Atlas of Subchondral Bone Marrow Lesions Reveals Proteostasis Dysfunction as a Druggable Mechanism for Early Osteoarthritis的文章，研究團隊構(gòu)建小鼠模型成功模擬人類早期BML的動態(tài)發(fā)展過程，揭示了OA中骨譜系細胞HSP70表達下降、蛋白酶體功能失調(diào)以及USP19介導(dǎo)的錯誤折疊膠原胞外分泌共同驅(qū)動BML形成的核心機制。進一步研究表明，靶向增強HSP70功能可有效恢復(fù)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、減少異常骨基質(zhì)沉積，從而阻斷BML進展并緩解軟骨破壞，為早期干預(yù)OA提供了新策略。

首先，本研究通過構(gòu)建前交叉韌帶離斷聯(lián)合強制跑輪運動（ACLT+Running）的小鼠模型，成功模擬了人類早期BML的動態(tài)演變過程，明確了其在第2周形成的關(guān)鍵時間窗口，并對該模型進行了標(biāo)準(zhǔn)化定義，為系統(tǒng)解析BML的病理機制提供了關(guān)鍵實驗體系。

機制上，研究團隊進一步通過單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)繪制了BML發(fā)生時期的骨軟骨完整細胞圖譜，發(fā)現(xiàn)骨譜系細胞中HSP70表達下調(diào)與蛋白酶體功能失調(diào)共同導(dǎo)致錯誤折疊膠原蛋白在細胞內(nèi)積累，最終通過USP19介導(dǎo)的異常分泌途徑形成胞外病理性沉積，驅(qū)動BML發(fā)展。同時，結(jié)合遺傳譜系示蹤技術(shù)與細胞通訊分析，揭示了病變骨譜系細胞分泌的WNT5A通過激活β-catenin通路，驅(qū)動軟骨細胞肥大與凋亡，闡明了骨-軟骨信號對話在OA進展中的關(guān)鍵機制。值得注意的是，基于UKbiobank的群體遺傳學(xué)分析進一步證實了蛋白酶體功能障礙與人類OA風(fēng)險的顯著相關(guān)性，為機制研究提供了臨床證據(jù)支撐。

最后，基于上述機制發(fā)現(xiàn)，研究通過藥理學(xué)干預(yù)驗證了靶向治療潛力。使用HSP70誘導(dǎo)劑（TRC051384）可有效恢復(fù)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、減少錯誤蛋白沉積、縮小BML面積并延緩軟骨破壞。這一系列研究不僅揭示了蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡在OA早期發(fā)病中的核心作用，更為靶向早期BML的形成提供了新的治療策略，提示增強骨譜系細胞蛋白質(zhì)折疊能力可能成為阻斷OA進展的有效途徑。

綜上所述，本研究首次建立了能夠模擬人類BML影像學(xué)表現(xiàn)的小鼠模型，揭示了BML形成核心機制——軟骨下骨異常折疊膠原蛋白的病理性積聚，并據(jù)此進一步提出促進軟骨下骨膠原代謝穩(wěn)態(tài)是早期OA治療新策略。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202516720

楊柳團隊長期從事骨生物學(xué)研究，誠邀研究生、博士后及科研助理加入研究團隊，有生物信息學(xué)、醫(yī)學(xué)人工智能背景者優(yōu)待。

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