近日，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院姬峻芳實(shí)驗(yàn)室于Advanced Science在線(xiàn)發(fā)表題為

CircRSU1 Activates the hnRNPA1/HIF-1α/CD24 Signaling Axis, Promoting Stemness Features of Hepatocellular Carcinoma

該研究揭示circRSU1 是肝細(xì)胞癌（HCC）中關(guān)鍵的促癌環(huán)狀RNA，它通過(guò)結(jié)合并穩(wěn)定hnRNPA1蛋白，增強(qiáng)其與HIF1A mRNA IRES 區(qū)域的相互作用，進(jìn)而促進(jìn) HIF1α 的翻譯表達(dá)。升高的 HIF1α 會(huì)進(jìn)一步富集CD24 陽(yáng)性的肝腫瘤干細(xì)胞群體，從而促進(jìn)肝癌的惡性進(jìn)展（Fig 1）。

Fig 1. CircRSU1促進(jìn)原發(fā)性肝癌惡性與干性特征的分子機(jī)制

肝細(xì)胞癌（HCC）是一種異質(zhì)性強(qiáng)、致死率高的惡性腫瘤，患者五年生存率不足20%。腫瘤干細(xì)胞（CSCs）的存在是導(dǎo)致肝癌惡性進(jìn)展及維持干性特征的關(guān)鍵原因。環(huán)狀 RNA（circRNAs）是一類(lèi)具有閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)的內(nèi)源性RNA，廣泛參與多種信號(hào)通路調(diào)控，可通過(guò)吸附miRNA、結(jié)合蛋白、調(diào)控基因表達(dá)及編碼蛋白等方式在腫瘤等疾病中發(fā)揮重要作用。因此，本研究旨在篩選并鑒定在促進(jìn)肝癌惡性進(jìn)展與干性特征中具有關(guān)鍵作用的環(huán)狀RNA。

通過(guò)對(duì)肝癌患者環(huán)狀RNA表達(dá)譜的分析及肝癌細(xì)胞的功能篩選，鑒定到circRSU1是最為重要的候選circRNA：在病人肝癌組織中表達(dá)顯著高于癌旁組織；可明顯促進(jìn)肝癌的惡性表型，尤其增加CD24 陽(yáng)性肝腫瘤干細(xì)胞群體的比例。進(jìn)而通過(guò)一系列的細(xì)胞、分子生物學(xué)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)方法，系統(tǒng)揭示：1）circRSU1 在肝癌中表達(dá)上調(diào)，在體內(nèi)外可促進(jìn)腫瘤惡性表型，并增加 CD24 陽(yáng)性腫瘤干細(xì)胞比例；2）circRSU1 依靠自身兩個(gè)RNA基序與hnRNPA1蛋白的兩個(gè)RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域相結(jié)合發(fā)揮作用；3）circRSU1 通過(guò)抑制泛素化降解，穩(wěn)定hnRNPA1蛋白并提高其表達(dá)水平；4）hnRNPA1結(jié)合HIF1A的IRES區(qū)域，促進(jìn)HIF1α蛋白翻譯，進(jìn)而增加CD24陽(yáng)性細(xì)胞比例；5）同時(shí)，circRSU1還可以顯著增強(qiáng) hnRNPA1 與 HIF1A IRES 的相互作用，進(jìn)一步促進(jìn)了HIF1α的翻譯。

綜上，該研究發(fā)現(xiàn)circRSU1 通過(guò)與hnRNPA1蛋白相互作用，減少其蛋白酶體降解從而提高蛋白水平；增加的hnRNPA1進(jìn)一步結(jié)合HIF1A 的 IRES 區(qū)域，促進(jìn)HIF1α蛋白翻譯，進(jìn)而上調(diào) CD24 陽(yáng)性肝腫瘤干細(xì)胞比例；同時(shí)circRSU1還顯著增強(qiáng) hnRNPA1 與 HIF1A IRES 的結(jié)合，進(jìn)一步放大circRSU1/ hnRNPA1/HIF1α/CD24通路，最終強(qiáng)化肝癌細(xì)胞的干性與惡性表型。本研究不僅揭示了circRSU1在肝癌惡性進(jìn)展及干性維持中的重要作用，還闡明了一條調(diào)控CD24 陽(yáng)性腫瘤干細(xì)胞的特異性信號(hào)軸，為解析肝癌異質(zhì)性提供了新的理論依據(jù)。

姬峻芳實(shí)驗(yàn)室2024屆博士畢業(yè)生薛淑婷、博士生魏丹朵與2024屆博士畢業(yè)生趙永芝為共同第一作者，姬峻芳教授為通訊作者。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202522424

制版人：十一

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