我國青光眼患者數(shù)量龐大，且發(fā)病率隨年齡顯著增加。長期以來，青光眼被認為是一種局限于眼部的、與眼壓相關的神經(jīng)退行性疾病。然而，越來越多的研究顯示，慢性缺氧可能在其發(fā)病機制中起核心作用，但全身性氧代謝異常如何影響視網(wǎng)膜神經(jīng)元尚不明確。

近日，中南大學湘雅醫(yī)院夏陽教授和夏曉波教授團隊在Experimental & Molecular Medicine期刊發(fā)表題為Erythropoiesis–Inosine Metabolic Axis Failure Underlying Retinal Neurodegeneration in Glaucoma: Novel Diagnoses and Therapies的研究論文。該研究提出，青光眼不僅是局限于眼部的疾病，而是一種起源于骨髓、以紅系肌苷代謝軸失衡為核心的系統(tǒng)性低氧綜合征。研究顯示，紅系造血祖細胞減少，成熟紅細胞代謝重編程，通過增強代謝肌苷以維持氧釋放能力，但長期累積導致系統(tǒng)性肌苷耗竭，使高能需求造血祖細胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)元暴露于慢性缺氧之下，加速視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（RGC）凋亡。

研究團隊通過分析 UK Biobank（n = 127,028）大數(shù)據(jù)集，并在獨立臨床隊列（n = 178）中進行驗證，發(fā)現(xiàn)青光眼發(fā)生前即存在輕度紅系生成障礙和成熟紅細胞代謝重編程特征。代謝組學分析顯示，青光眼患者紅細胞糖代謝受損（糖酵解與磷酸戊糖途徑下降），同時 2,3-BPG 水平升高以促進氧卸載。該代償機制在短期內(nèi)維持組織氧供，但系統(tǒng)性肌苷耗竭最終削弱骨髓紅系祖細胞輸出，使視網(wǎng)膜微環(huán)境長期缺氧。在動物實驗中，研究團隊構建了小鼠 ENT1 紅系敲除模型，成功復現(xiàn)了臨床特征：紅系生成受限、成熟紅細胞氧輸送效率下降、視網(wǎng)膜缺氧和 RGC 凋亡。進一步地，外源性肌苷補充可重建紅系輸出、恢復成熟紅細胞氧供并阻止視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性變化?；谶@些發(fā)現(xiàn)，研究團隊還提出了紅細胞肌苷代謝為青光眼早期診斷和干預的新靶點，并開發(fā)了10種代謝物組成的紅細胞肌苷特征組合，用于臨床風險預測。

總之，該研究首次將青光眼重構為系統(tǒng)性紅系-肌苷軸缺陷導致的低氧性神經(jīng)退行性疾病，不僅闡明了紅系造血、成熟紅細胞代謝與視網(wǎng)膜神經(jīng)元健康的跨器官聯(lián)系，還為肌苷干預提供了理論依據(jù)，為青光眼及其他低氧相關疾病的早期預防與治療開辟了新思路。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s12276-026-01654-x

專家點評

王寧利（首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院）

青光眼長期以來被視為一種以眼壓升高為核心驅動因素的視神經(jīng)退行性疾病，但大量臨床現(xiàn)象，提示單一眼壓理論難以解釋疾病的全部病理過程。近年來，視神經(jīng)慢性缺血缺氧、線粒體功能障礙及系統(tǒng)性代謝異常逐漸被認為是青光眼發(fā)生與進展的重要背景，但其上游機制仍缺乏清晰解釋。

本研究從全身氧供系統(tǒng)的角度出發(fā)，創(chuàng)新性地將青光眼與外周紅細胞代謝功能異常直接聯(lián)系起來，為理解青光眼的系統(tǒng)性病理基礎提供了全新視角。研究顯示，青光眼患者紅細胞不僅數(shù)量減少，其代謝功能亦發(fā)生深度重塑，導致整體氧輸送能力和適配能力下降。盡管紅細胞通過增強2,3-BPG生成試圖提高氧釋放效率，但在持續(xù)的代謝受限背景下，這種補償仍然不足以滿足視神經(jīng)組織對能量和氧氣的高需求。這一發(fā)現(xiàn)對于解釋視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞在無明顯眼壓升高情況下持續(xù)發(fā)生能量耗竭和凋亡，具有高度說服力。研究所提出的“紅細胞代謝失衡—系統(tǒng)性氧供不足—視神經(jīng)局部能量危機”這一病理鏈條，為青光眼的發(fā)生機制提供了一個跨越眼局部與全身代謝的整合模型。

更為重要的是，該研究提示青光眼可能并非單純的局部眼病，而是全身代謝與血液功能異常在高代謝需求神經(jīng)組織中的集中體現(xiàn)。這一認識不僅拓展了青光眼的疾病譜系，也為未來從改善氧供、調(diào)節(jié)紅細胞代謝功能等非眼壓靶點干預青光眼提供了理論基礎，具有重要的臨床轉化潛力。

專家點評

劉兵（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心）

紅細胞數(shù)量與功能的變化不僅反映成熟紅細胞本身的代謝狀態(tài)，其根源也可追溯至造血干祖細胞及紅系分化調(diào)控。在正常生理條件下，紅系祖細胞會通過調(diào)控細胞體積、血紅蛋白裝載以及代謝程序，在有限資源下盡可能提高每個紅細胞的氧輸送效率。本研究發(fā)現(xiàn)，青光眼患者中紅細胞數(shù)量下降，同時成熟紅細胞代謝發(fā)生顯著重塑。在低氧條件下，紅細胞通過增強肌苷代謝以提高氧釋放能力，這是一種代償性機制，可短期維持組織供氧。然而，這種代償會導致系統(tǒng)性肌苷耗竭。肌苷作為紅系祖細胞發(fā)育的重要代謝因子，其減少可能進一步限制骨髓紅系細胞輸出，從而在紅細胞數(shù)量與功能上形成雙重影響。這項研究表明，青光眼患者中這一調(diào)控狀態(tài)的異常限制了紅系祖細胞的持續(xù)輸出能力，使高代謝需求的組織，尤其是視神經(jīng)，率先暴露于氧和能量受限的環(huán)境。此外，本研究通過大規(guī)模人群數(shù)據(jù)和臨床隊列驗證了紅細胞代謝異常的普遍性。結合紅細胞數(shù)量、代謝特征以及肌苷代謝狀態(tài)，研究提出了紅系功能與視網(wǎng)膜神經(jīng)元健康之間的直接聯(lián)系，為理解青光眼發(fā)病機制提供了全新視角。

總體而言，本研究揭示的青光眼患者紅細胞數(shù)量輕度下降及紅細胞代謝顯著重塑的組合特征，從造血角度看，極可能反映了紅系生成過程中的質量—數(shù)量權衡失衡。該研究為理解青光眼中紅系造血異常及其對視神經(jīng)氧供的影響提供了重要科學依據(jù)，并提示肌苷代謝可能成為干預紅系功能和改善視網(wǎng)膜低氧狀態(tài)的潛在策略。這一機制的揭示，不僅拓展了對青光眼系統(tǒng)性病理的理解，也為未來從紅系代謝調(diào)控角度探索疾病早期診斷與干預提供理論基礎。

專家點評

石莉紅（中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院）

慢性缺氧是多種系統(tǒng)性疾病的重要病理基礎，而紅細胞作為機體氧運輸與缺氧應答的核心執(zhí)行單元，其功能狀態(tài)直接決定了組織層面的氧供效率與代謝穩(wěn)態(tài)。然而，既往研究多聚焦于紅細胞數(shù)量變化或血紅蛋白水平，對慢性疾病背景下紅細胞“功能性重塑”的認識仍然不足，尤其缺乏對其代謝適應模式及其代償極限的系統(tǒng)闡釋。

該研究以青光眼這一典型的慢性低灌注、低氧相關神經(jīng)退行性疾病為切入點，系統(tǒng)揭示了患者紅細胞在長期氧供壓力下發(fā)生的代謝重編程特征，具有重要的理論創(chuàng)新價值。研究通過無偏代謝組學分析發(fā)現(xiàn)，青光眼患者紅細胞存在顯著的葡萄糖代謝受損，表現(xiàn)為糖酵解及磷酸戊糖途徑（PPP）活性下降，而與此同時，2,3-BPG合成通路被明顯增強。這一代謝組合高度符合缺氧條件下“提高氧釋放能力”的生理需求。

尤為重要的是，研究進一步提出并驗證了多個關鍵新概念：紅細胞通過增強肌苷分解代謝，作為葡萄糖代謝受限條件下的替代碳源，以維持自身能量穩(wěn)態(tài)并支持2,3-BPG生成。這一發(fā)現(xiàn)突破了傳統(tǒng)將糖酵解途徑作為紅細胞單一能量代謝的認知框架，揭示了紅細胞在慢性缺氧環(huán)境中具備更強的代謝可塑性。研究同樣清晰地指出了一種代謝資源競爭的病理機制：紅細胞代謝重塑導致紅細胞與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞等競爭肌苷，在損傷視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的同時，其代償性代謝增強又不足以完全抵消氧供不足的狀態(tài),導致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞損傷和組織層面持續(xù)處于亞臨床缺氧狀態(tài)。外源性肌苷不僅能回復紅細胞的生成和功能，還可以直接支持神經(jīng)節(jié)細胞的能量代謝與存活，從而在多層面阻斷疾病進程。

總體而言，該研究將紅細胞從“被動攜氧者”重新定義為“主動參與缺氧適應與失敗的代謝調(diào)節(jié)單元”。研究不僅為青光眼的系統(tǒng)化診斷與代謝干預治療提供了全新靶點，而且揭示了紅細胞作為機體代謝調(diào)控的積極參與者參與疾病的發(fā)生發(fā)展。為理解其他慢性缺氧相關疾病中紅細胞功能失衡與疾病進展和干預提供了新的范式和思路，對高原醫(yī)學、心腦血管疾病及神經(jīng)退行性疾病研究均具有重要啟示意義。

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