近日，國際學術期刊Cell在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）王廣川團隊聯(lián)合上海交通大學陳洛南團隊及廣州實驗室景乃禾團隊的合作研究成果“CLIM-TIME identifies metastatic microenvironment modulators for T cell therapy response”。

該研究建立一種新型微環(huán)境空間擾動篩選平臺——CLIM-TIME（CRISPR-Laser-captured microdissection Integration Mapping of Tumor Immune Microenvironment）。該平臺整合了CRISPR篩選、轉(zhuǎn)移腫瘤灶的激光顯微切割（LCM），并結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學、去卷積分析及免疫熒光檢測，實現(xiàn)對轉(zhuǎn)移腫瘤微環(huán)境的系統(tǒng)性空間解析。研究不僅系統(tǒng)揭示了腫瘤內(nèi)在突變與肺轉(zhuǎn)移微環(huán)境空間結(jié)構(gòu)及免疫治療應答之間的因果聯(lián)系，還鑒定出重塑轉(zhuǎn)移灶微環(huán)境來提升T細胞浸潤及治療療效的關鍵靶點。

來源：Cell

腫瘤轉(zhuǎn)移是造成癌癥患者死亡的主要原因。轉(zhuǎn)移過程中形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境是腫瘤細胞賴以生存的“生態(tài)系統(tǒng)”。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，微環(huán)境的特征和類型與免疫治療的效果密切相關，腫瘤細胞可通過內(nèi)在遺傳改變重塑特定的免疫微環(huán)境，建立免疫屏障，從而限制免疫治療的效果。然而，傳統(tǒng)腫瘤免疫篩選方法通常依賴組織消化，導致微環(huán)境空間信息的丟失。目前，對于“腫瘤內(nèi)在遺傳改變?nèi)绾嗡茉焯囟庖呶h(huán)境并最終決定免疫治療應答”的系統(tǒng)性認識仍然有限，相關研究手段亦亟待完善。

借助CLIM-TIME平臺，研究人員對391種常見抑癌基因缺失所形成的肺轉(zhuǎn)移灶進行了系統(tǒng)分析，涵蓋轉(zhuǎn)錄組特征、免疫細胞空間分布、免疫逃逸能力以及T細胞治療應答等多個維度。研究團隊將文庫基因驅(qū)動形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境劃分為七種類型。進一步分析揭示了不同微環(huán)境類型的轉(zhuǎn)錄組特征。綜合分析表明，對T細胞治療耐受的轉(zhuǎn)移瘤主要呈現(xiàn)兩類微環(huán)境特征：“髓系細胞富集且T細胞排斥型（T-IE/M-II）”和“免疫荒漠型（immune desert, ID）”。其中，T-IE/M-II型微環(huán)境顯著富集膠原相關的細胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）重塑通路以及細胞黏著斑激酶（FAK）等信號通路。

進一步分析發(fā)現(xiàn)，Hippo信號通路中多個抑癌基因的缺失突變傾向于誘導形成T-IE/M-II的轉(zhuǎn)移灶微環(huán)境，并導致T細胞治療耐藥。以Nf2缺失為代表的機制研究顯示，此類轉(zhuǎn)移灶中T細胞浸潤顯著減少，而髓系細胞浸潤明顯增加，并伴隨膠原沉積增強。分子機制層面，Nf2缺失的腫瘤細胞不僅自身上調(diào)包括膠原交聯(lián)酶LOXL2在內(nèi)的一系列ECM相關基因的表達，還通過重塑微環(huán)境誘導募集的髓系細胞中ECM相關基因表達增強，并呈現(xiàn)M2樣免疫抑制特征，從而共同促進T細胞排斥和功能耗竭。

臨床數(shù)據(jù)分析進一步表明，LOXL2高表達的轉(zhuǎn)移瘤患者T細胞浸潤水平顯著降低，且對免疫治療反應不佳。敲除LOXL2或突變其酶活性位點，會導致轉(zhuǎn)移灶中膠原沉積減少，髓系浸潤減少而T細胞浸潤增加，將“T細胞抵抗”型轉(zhuǎn)移瘤轉(zhuǎn)變?yōu)橹委燀憫汀?strong>在多種小鼠及人源轉(zhuǎn)移瘤模型中，靶向敲除或小分子抑制LOXL2均顯著提升了TCR-T和CAR-T細胞治療的療效。

來源：Cell

總結(jié)來說，該研究首次在高通量尺度上建立了“腫瘤內(nèi)在遺傳擾動—微環(huán)境結(jié)構(gòu)—免疫治療效果”之間因果聯(lián)系，為解析轉(zhuǎn)移瘤免疫治療耐藥提供了新的技術平臺。此外，基于上述因果框架，團隊還利用機器學習找到了決定轉(zhuǎn)移瘤免疫狀態(tài)的因果基因，構(gòu)建了更加準確的免疫治療應答預測模型。相關發(fā)現(xiàn)為克服轉(zhuǎn)移瘤免疫治療耐藥、開發(fā)新型干預策略和治療靶點提供了重要理論依據(jù)。

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