牙齦與牙體之間形成的結(jié)合上皮（junctional epithelium, JE）是人體極為特殊的軟-硬組織界面結(jié)構(gòu)，其持續(xù)維持構(gòu)成抵御口腔微生物侵襲的第一道屏障。JE功能喪失是牙周炎發(fā)生與進(jìn)展的核心環(huán)節(jié)。然而，與皮膚或氣道上皮相比，JE的再生機(jī)制長(zhǎng)期未被清晰界定。損傷后，上皮是如何決定形成特化的封閉結(jié)構(gòu)，而非轉(zhuǎn)化為松散的袋狀上皮，其內(nèi)在分子調(diào)控邏輯至今仍然是領(lǐng)域內(nèi)的空白。

近日，武漢大學(xué)口腔醫(yī)院/泰康生命醫(yī)學(xué)中心劉歡課題組聯(lián)合張玉峰課題組在Cell Reports發(fā)表題為A p63-dependent molecular switch directs epithelial fate to form a specialized seal at the tooth-gingiva interface的研究論文，系統(tǒng)從體內(nèi)水平揭示了一個(gè)決定牙齦上皮命運(yùn)的關(guān)鍵分子軸——p63-RUNX1-ODAM軸，闡明其如何驅(qū)動(dòng)基底祖細(xì)胞分化為功能性結(jié)合上皮，而非角化上皮，并為牙周軟硬組織再生提供明確的全新的細(xì)胞類型和分子基礎(chǔ)。

一、單瓣手術(shù)顯著改善牙齦退縮并提示祖細(xì)胞生態(tài)位的重要性

通過(guò)對(duì)44例牙周手術(shù)患者進(jìn)行回顧性分析，研究團(tuán)隊(duì)比較了單瓣手術(shù)（SFA）與雙瓣手術(shù)（DFA）的臨床結(jié)局。結(jié)果顯示，SFA顯著提高臨床附著水平（CAL）并明顯減少牙齦退縮（GR），尤其在聯(lián)合GTR治療時(shí)優(yōu)勢(shì)更加顯著。這一有趣的臨床現(xiàn)象提示，保留更多牙齦組織及其祖細(xì)胞生態(tài)位，可能是促進(jìn)功能性JE再生的關(guān)鍵因素。

二、ODAM定義功能性結(jié)合上皮并揭示其空間結(jié)構(gòu)特征

研究團(tuán)隊(duì)建立小鼠齦切模型，結(jié)合單細(xì)胞RNA測(cè)序與免疫熒光分析，識(shí)別出一個(gè)特異表達(dá) Odam+ 的上皮亞群。ODAM與角化標(biāo)志LOR互斥表達(dá)，且ODAM蛋白嚴(yán)格定位于牙面?zhèn)冉Y(jié)合上皮。通過(guò)構(gòu)建Odam3×Flag-tdT敲入小鼠并進(jìn)行3D組織透明化重建，研究發(fā)現(xiàn)ODAM+區(qū)域形成連續(xù)環(huán)繞牙頸部的“封閉帶”結(jié)構(gòu)，其寬度高度穩(wěn)定（約71±5 μm）。這些結(jié)果確立了ODAM作為功能性結(jié)合上皮的特異標(biāo)志分子，并為研究JE發(fā)育與再生提供了遺傳工具。

三、結(jié)合上皮直接來(lái)源于Krt5+基底祖細(xì)胞

通過(guò)RNA velocity與偽時(shí)序分析，研究發(fā)現(xiàn)基底層細(xì)胞分化為三條彼此獨(dú)立的軌跡，分別通向角化上皮（Lor+）、增殖細(xì)胞群（Mki67+）及結(jié)合上皮（Odam+），且分化路徑之間未見(jiàn)交叉。Krt5+譜系追蹤進(jìn)一步證實(shí)，損傷后再生的結(jié)合上皮完全來(lái)源于Krt5+基底祖細(xì)胞。上述結(jié)果表明，結(jié)合上皮為基底祖細(xì)胞分化形成的獨(dú)立譜系，而非角化上皮的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。

四、局部損傷激活遠(yuǎn)端基底祖細(xì)胞遷移參與再生

在明確結(jié)合上皮來(lái)源于Krt5+基底祖細(xì)胞后，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用Krt5CreERT2示蹤小鼠模型解析再生過(guò)程中的細(xì)胞動(dòng)態(tài)。通過(guò)局部4-OHT誘導(dǎo)標(biāo)記與單側(cè)齦切模型發(fā)現(xiàn)，局部損傷不僅促進(jìn)鄰近基底層細(xì)胞增殖，還誘導(dǎo)遠(yuǎn)端未損傷區(qū)域的Krt5+細(xì)胞向損傷部位遷移參與修復(fù)。相反，在雙側(cè)齦切模型中，當(dāng)遠(yuǎn)端結(jié)合上皮及其祖細(xì)胞儲(chǔ)備同時(shí)被去除時(shí)，功能性結(jié)合上皮無(wú)法正常重建。上述結(jié)果表明，結(jié)合上皮再生依賴遠(yuǎn)端基底祖細(xì)胞的動(dòng)員與補(bǔ)充，為單瓣手術(shù)優(yōu)于雙瓣手術(shù)提供了明確的生物學(xué)解釋，即保留遠(yuǎn)端祖細(xì)胞生態(tài)位有助于維持功能性封閉結(jié)構(gòu)的重建。

五、p63-RUNX1-ODAM軸構(gòu)成結(jié)合上皮命運(yùn)決定開(kāi)關(guān)

通過(guò)微量細(xì)胞多組學(xué)分析，研究發(fā)現(xiàn)結(jié)合上皮特異開(kāi)放染色質(zhì)區(qū)域顯著富集p63結(jié)合位點(diǎn)。進(jìn)一步機(jī)制實(shí)驗(yàn)表明，p63直接結(jié)合Runx1啟動(dòng)子區(qū)域，RUNX1則直接調(diào)控Odam表達(dá)；在p63缺失模型中，RUNX1與ODAM表達(dá)顯著下降，而在此背景下外源性過(guò)表達(dá)RUNX1可部分恢復(fù)結(jié)合上皮再生能力。與此相對(duì)，p63-KLF4軸主要驅(qū)動(dòng)角化上皮分化，并不參與結(jié)合上皮形成。上述結(jié)果表明，p63通過(guò)選擇性激活RUNX1而非KLF4，引導(dǎo)基底祖細(xì)胞向結(jié)合上皮譜系分化，構(gòu)成牙-齦界面特化封閉結(jié)構(gòu)形成的分子開(kāi)關(guān)。

本研究突破了對(duì)結(jié)合上皮再生長(zhǎng)期停留于組織學(xué)描述的認(rèn)知，在揭示牙周上皮顯著異質(zhì)性的基礎(chǔ)上，將其確立為由特定轉(zhuǎn)錄軸精確調(diào)控的命運(yùn)決定過(guò)程，闡明了p63通過(guò)選擇性激活RUNX1而非KLF4，引導(dǎo)基底祖細(xì)胞分化為功能性結(jié)合上皮并維持牙-齦界面封閉結(jié)構(gòu)的新機(jī)制。這不僅為理解軟硬組織界面上皮的特化形成及其譜系分化邏輯提供了分子層面的解釋，也為優(yōu)化牙周手術(shù)策略及促進(jìn)種植體軟組織整合開(kāi)辟了新的生物學(xué)路徑。

武漢大學(xué)口腔醫(yī)院/泰康生命醫(yī)學(xué)中心劉歡教授和張玉峰教授為本文共同通訊作者。武漢大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院博士生梁鈺為本文第一作者。武漢大學(xué)陳智教授、裴斐副教授，華中科技大學(xué)費(fèi)鵬教授和武漢慧觀生物科技有限公司對(duì)本研究提供了重要支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.116981

制版人：十一

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