人體免疫系統(tǒng)這玩意兒，平時(shí)得天天對(duì)付外來(lái)的細(xì)菌病毒啥的，得認(rèn)準(zhǔn)誰(shuí)是敵人誰(shuí)是自己人。要是搞錯(cuò)了，攻擊自家組織，那就出大麻煩了，像風(fēng)濕病或者狼瘡那些自身免疫病。

早從上世紀(jì)60年代開始，科學(xué)家們就覺得這事兒主要在胸腺里解決，那里像個(gè)訓(xùn)練營(yíng)，把可能亂來(lái)的T細(xì)胞提前篩掉。這叫中央耐受機(jī)制，大家當(dāng)時(shí)都覺得這就差不多了，能蓋住大部分情況。

可現(xiàn)實(shí)里，總有些人莫名其妙就得病了，免疫細(xì)胞開始胡亂進(jìn)攻自家。70年代的時(shí)候，有人拋出個(gè)抑制性T細(xì)胞的想法，說(shuō)可能有種細(xì)胞在外圍管著，別讓免疫反應(yīng)太過(guò)頭。結(jié)果呢，這概念沒多久就涼了，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)總不穩(wěn)，很多人試了試，重復(fù)不出來(lái)，就覺得是假的，或者實(shí)驗(yàn)出錯(cuò)了。

坂口沒被那些聲音晃了眼，他實(shí)驗(yàn)室里天天忙，調(diào)整方法，換不同小鼠品種試。90年代初，技術(shù)進(jìn)步了，能用流式細(xì)胞儀更準(zhǔn)地標(biāo)記細(xì)胞，他抓緊機(jī)會(huì)，細(xì)摳分類。別人轉(zhuǎn)去熱門的分子研究，他還在這兒耗著。

學(xué)術(shù)界整體都往基因敲除那頭跑，用來(lái)驗(yàn)證中央機(jī)制。抑制性細(xì)胞這事兒幾乎被忘干凈了，書本上就提一嘴，說(shuō)是歷史上的誤區(qū)。坂口相信自己看到的現(xiàn)象是真的，得挖出那群負(fù)責(zé)剎車的細(xì)胞。整個(gè)過(guò)程挺煎熬的，主流觀點(diǎn)像堵墻，擋著很多人前進(jìn)，但他就這么一步步往前挪。

這讓他覺得，肯定有某種細(xì)胞平時(shí)在壓著，現(xiàn)在沒了就失控了。他沒急著下結(jié)論，花了十來(lái)年，反復(fù)試不同細(xì)胞群。1995年，他終于鎖定了一群帶CD4和CD25標(biāo)記的T細(xì)胞，這些就是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，能管住其他免疫細(xì)胞別亂來(lái)?？蓪W(xué)術(shù)圈子反應(yīng)平平，很多人說(shuō)這是老調(diào)子，沒新鮮的，得拿基因證據(jù)出來(lái)。

坂口沒停步，繼續(xù)深挖。他用轉(zhuǎn)移細(xì)胞的方法驗(yàn)證，從正常小鼠取那群CD4+CD25+細(xì)胞，注入切過(guò)胸腺的小鼠，那些小鼠癥狀就輕了，沒發(fā)病。反過(guò)來(lái)，去掉這群的轉(zhuǎn)移，小鼠就亂套了。

會(huì)議上，有人直接問(wèn)，你怎么保證不是其他因素干擾？坂口帶數(shù)據(jù)回去，加實(shí)驗(yàn)，用輻射破壞骨髓，再注入特定T細(xì)胞群。結(jié)果顯示，CD4+那頭藏著關(guān)鍵。

美國(guó)的瑪麗·E·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾在一家生物技術(shù)公司干活，手頭有批scurfy小鼠，這些家伙生下來(lái)沒多久就皮膚脫落，器官腫脹，命短。兩人決定追根溯源，挖基因問(wèn)題。

1998年，他們開始篩X染色體序列，那時(shí)候測(cè)序技術(shù)還慢，得一段段來(lái)。他們用遺傳標(biāo)記，育雜交小鼠，分類后代哪些發(fā)病。幾個(gè)月下來(lái)，縮小到20個(gè)基因區(qū)。2000年，他們序到第20個(gè)，終于找到突變：在Foxp3基因里有插入。兩人確認(rèn)，這是新基因，突變導(dǎo)致免疫失控。

這個(gè)過(guò)程里，拉姆斯德爾和布倫科測(cè)序時(shí)，設(shè)備老出毛病，得手動(dòng)校正。坂口實(shí)驗(yàn)也碰上小鼠感染，得隔離重來(lái)。細(xì)節(jié)一點(diǎn)點(diǎn)堆，拼出全貌。三人數(shù)據(jù)合流，學(xué)術(shù)界終于點(diǎn)頭，這解了外周免疫耐受的謎。之前那些質(zhì)疑，現(xiàn)在成了歷史轉(zhuǎn)折點(diǎn)。坂口從80年代頂著風(fēng)頭堅(jiān)持，拉姆斯德爾和布倫科用90年代的土辦法測(cè)幾年，才有了這個(gè)能改癌癥和自身免疫病治療的成果。

獎(jiǎng)后，研究速度快起來(lái)了。癌癥里，腫瘤會(huì)拉調(diào)節(jié)性T細(xì)胞當(dāng)護(hù)盾，擋免疫攻擊。現(xiàn)在，科學(xué)家試著抑制Foxp3，讓T細(xì)胞直沖癌細(xì)胞。臨床試驗(yàn)中，有些病人用藥后，調(diào)節(jié)T細(xì)胞少，腫瘤小了。

自身免疫病像類風(fēng)濕或狼瘡，調(diào)節(jié)T細(xì)胞不夠就亂。現(xiàn)在，注IL-2能刺激多點(diǎn)，病人關(guān)節(jié)不那么疼了。器官移植，最怕排斥，新器官被當(dāng)外敵打?，F(xiàn)在引導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞去移植區(qū)，精準(zhǔn)壓反應(yīng)，不用全身藥那么狠。腎移植的案例里，用這法，器官活得長(zhǎng)。多家公司推療法，用工程T細(xì)胞治炎癥。試驗(yàn)在二期，好多方案推進(jìn)，說(shuō)不定幾年內(nèi)上市。

這個(gè)發(fā)現(xiàn)不光理論上牛，還實(shí)打?qū)崕腿?。之前免疫學(xué)圈覺得外圍耐受是偽的，現(xiàn)在成了教科書內(nèi)容。

中國(guó)這邊，免疫研究也跟得上，科學(xué)家用類似方法探自身免疫病機(jī)制，開發(fā)本土療法。

整體看，這獎(jiǎng)提醒大家，基礎(chǔ)研究是根兒，得耐心挖。坂口頂住質(zhì)疑，拉姆斯德爾和布倫科挖基因，合起來(lái)才這么大影響。免疫謎題解了點(diǎn)，但應(yīng)用還在擴(kuò)展，幫更多人過(guò)上正常日子。