2026 年 2 月 12 日，中山大學(xué)腫瘤防治中心劉卓煒、馬梓坤、梁曉雨團隊聯(lián)合暨南大學(xué)何蓉蓉團隊，在Cancer Cell 發(fā)表題為：癌相關(guān)成纖維細(xì)胞中的脂質(zhì)氧化重編程增強 CD8? T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性及治療反應(yīng)的研究論文（點擊文末閱讀原文查看）。研究在對化療敏感的膀胱癌組織中鑒定了一類以脂質(zhì)代謝及脂質(zhì)氧化顯著增強為特征的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞亞群（lipo-CAF），闡明了化療與抗腫瘤免疫應(yīng)答之間的協(xié)同關(guān)系提供了重要理論依據(jù)，也為基于腫瘤微環(huán)境代謝特征的聯(lián)合治療策略提供了新的潛在干預(yù)策略。

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）是決定腫瘤進展及治療反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因素之一。這一共識推動腫瘤研究從以腫瘤細(xì)胞為中心的傳統(tǒng)范式，轉(zhuǎn)向系統(tǒng)性解析惡性細(xì)胞與其周圍基質(zhì)及免疫組分之間的動態(tài)互作。該范式轉(zhuǎn)變不僅加深了對腫瘤生物學(xué)本質(zhì)的理解，也深刻影響了臨床治療策略的設(shè)計及患者預(yù)后評估?，F(xiàn)有抗腫瘤治療手段，包括化療、靶向治療和免疫治療等，均不僅直接作用于腫瘤細(xì)胞，同時也重塑 TME 中的多種細(xì)胞和分子成分，從而改變腫瘤內(nèi)“促腫瘤”與“抗腫瘤”免疫之間的動態(tài)平衡，最終決定治療效果和臨床結(jié)局。

既往研究表明，化療作為最重要的抗腫瘤治療手段之一，除直接殺傷腫瘤細(xì)胞外，還可以二次激活先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，這些免疫效應(yīng)被認(rèn)為是化療療效的重要組成部分。然而，相較于對腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞反應(yīng)的深入研究，化療是否以及如何通過重塑腫瘤基質(zhì)成分來進一步調(diào)控抗腫瘤免疫和治療反應(yīng)，仍缺乏系統(tǒng)性的認(rèn)識。

癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）是 TME 中數(shù)量最為豐富且功能高度異質(zhì)的基質(zhì)細(xì)胞群體，具有顯著的表型可塑性，能夠?qū)ξh(huán)境變化作出動態(tài)響應(yīng)。劉卓煒、馬梓坤團隊此前在未經(jīng)治療的膀胱癌組織中對 CAF 進行了系統(tǒng)性研究，鑒定了一類受干擾素信號調(diào)控的 CAF 亞群（irCAF），并證明其可通過增強腫瘤細(xì)胞干性促進腫瘤進展并介導(dǎo)不良預(yù)后。近年來，irCAF亞群已在多種實體瘤中被陸續(xù)鑒定，并證實與患者預(yù)后及治療反應(yīng)密切相關(guān)，提示irCAF可能代表一類具有廣泛生物學(xué)意義的功能狀態(tài)。然而，在治療背景下，尤其是治療過程中，CAF是否發(fā)生功能重編程、其表型變化如何影響腫瘤免疫狀態(tài)及治療反應(yīng)，仍有待進一步闡明。

基于此，研究團隊通過整合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序、氧脂組學(xué)分析以及人源化小鼠等模型，在對化療敏感的膀胱癌組織中鑒定了一類以脂質(zhì)代謝及脂質(zhì)氧化顯著增強為特征的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞亞群（lipo-CAF）。

機制研究進一步表明，lipo-CAF 可特異性分泌脂質(zhì)氧化產(chǎn)物11-HETE，該代謝物作為內(nèi)源性脂質(zhì)配體作用于 CD8? T 細(xì)胞，通過抑制 PTEN 的功能，解除其對 T 細(xì)胞效應(yīng)活性的負(fù)向調(diào)控，從而顯著增強 CD8? T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性和抗腫瘤免疫功能。通過這一“基質(zhì)-免疫”細(xì)胞之間的代謝信號調(diào)控軸，lipo-CAF 有效放大了化療誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，并促進了免疫治療的協(xié)同療效。

從更廣泛的視角來看，該研究從代謝重編程層面深化了對 CAF 功能異質(zhì)性的理解，揭示了化療條件下基質(zhì)細(xì)胞通過脂質(zhì)信號精細(xì)調(diào)控 T 細(xì)胞功能的全新機制。這一發(fā)現(xiàn)不僅為闡明化療與抗腫瘤免疫應(yīng)答之間的協(xié)同關(guān)系提供了重要理論依據(jù)，也為基于腫瘤微環(huán)境代謝特征的聯(lián)合治療策略提供了新的潛在干預(yù)策略。

中山大學(xué)腫瘤防治中心劉卓煒教授、馬梓坤醫(yī)師、梁曉雨醫(yī)師，暨南大學(xué)藥學(xué)院何蓉蓉教授為該論文的共同通訊作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心馬梓坤醫(yī)師、王雨釗博士研究生，西南華大生命科學(xué)研究院王偉凱博士研究生，暨南大學(xué)藥學(xué)院孫萬陽副研究員為共同第一作者。

專家點評摘要：

張旭（中國科學(xué)院院士，中國人民解放軍總院泌尿外科醫(yī)學(xué)部主任）

劉卓煒、馬梓坤等人的研究通過解析膀胱癌化療敏感組織中CAF的脂質(zhì)代謝重編程，揭示 lipo-CAF 可通過 11-HETE 信號增強 CD8? T 細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)，從而顯著提升化療誘導(dǎo)的免疫響應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)微環(huán)境在臨床療效中的主動作用，提示可通過評估CAF代謝特征，優(yōu)化患者選擇，并設(shè)計聯(lián)合免疫干預(yù)策略，從而不僅提高新輔助治療的應(yīng)答率，也為膀胱保留方案提供科學(xué)依據(jù)，潛在改善患者長期生存和生活質(zhì)量。

吳玉章（中國工程院院士， 陸軍軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)教研室主任、全軍免疫學(xué)研究所所長）

腫瘤免疫調(diào)控的核心難題之一在于，T細(xì)胞效應(yīng)功能常受到免疫抑制微環(huán)境的制約，而CAF的異質(zhì)性及其代謝調(diào)控機制尚未被系統(tǒng)揭示。劉卓煒、馬梓坤等人的研究基于膀胱癌原位組織，將 CAF 脂質(zhì)氧化代謝與 CD8? T 細(xì)胞功能聯(lián)系起來，發(fā)現(xiàn)化療誘導(dǎo)形成的 lipo-CAF 通過 11-HETE-PTEN 信號軸解除 T 細(xì)胞抑制，顯著增強其抗腫瘤效應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對CAF 功能異質(zhì)性和代謝-免疫交叉的理解，也為未來設(shè)計針對微環(huán)境的代謝干預(yù)和精準(zhǔn)免疫聯(lián)合策略提供了理論依據(jù)和策略指導(dǎo)。

主要研究者簡介

通訊作者：劉卓煒

中山大學(xué)腫瘤防治中心副主任、副院長，二級教授，一級主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，全國衛(wèi)生健康系統(tǒng)先進工作者，廣東省醫(yī)療系統(tǒng)先進個人，廣東省特支計劃領(lǐng)軍人才，中國泌尿腫瘤杰出青年、廣東省杰出青年醫(yī)學(xué)人才。主要科研成果發(fā)表在Cancer cell（2）、Nat Chem Biol、Developmental Cell、Nature Communications、Advance Science、Cell Reports Medicine、Cell Reports等高水平雜志。被cell 出版社選為2022年度中國論文獎。承擔(dān)國自然重點、面上項目6項。中國抗癌協(xié)會腫瘤多學(xué)科診療專委會副主任委員、中國醫(yī)藥教育協(xié)會醫(yī)用機器人發(fā)展促進會副主任委員、亞洲泌尿外科機器人學(xué)會（ARUS）委員/臨床研究委員會委員、廣東省抗癌協(xié)會泌尿生殖系腫瘤專業(yè)委員會主任委員、廣東省醫(yī)學(xué)會泌尿外科分會副主任委員、廣東省醫(yī)學(xué)會機器人外科學(xué)分會候任主任委員等。

第一作者、通訊作者：馬梓坤

中山大學(xué)腫瘤防治中心醫(yī)師，博士，助理研究員。中國醫(yī)師協(xié)會泌尿外科醫(yī)師分會（CUDA）青年委員、中國研究型醫(yī)院學(xué)會（CRHA）泌尿外科學(xué)專委會青年委員、中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會（CUA）腫瘤學(xué)組秘書、STAR工作組泌尿外科學(xué)專委會青年委員、廣東省醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會秘書。主要從事于“適應(yīng)性免疫動態(tài)調(diào)控與抗腫瘤治療增敏策略”的基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究，以第一/通訊作者在Cancer Cell（2）、 Developmental Cell、 Nature Communications、Cell Reports Medicine、 Cell Reports等國際知名期刊發(fā)表研究論文。入選第十屆中國科協(xié)“青年人才托舉工程”，主持/參與多個國家自然科學(xué)基金項目，包括國家自然科學(xué)基金面上項目、青年科學(xué)基金項目（C類）、聯(lián)合基金項目/重點支持項目/民營企業(yè)創(chuàng)新發(fā)展聯(lián)合基金等。

通訊作者：梁曉雨

中山大學(xué)腫瘤防治中心醫(yī)師，博士，副研究員。主要從事于腫瘤免疫響應(yīng)信號通路方面的基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究。以第一/通訊作者在 Cancer cell （3）、Journal of Clinical Investigation, Nature Chemical Biology、 Nature communications等期刊發(fā)表研究論文。主持廣東省杰出青年基金及國家自然科學(xué)基金面上項目、青年科學(xué)基金項目（C類），博士后創(chuàng)新人才支持計劃（博新計劃）等基金。

來源：中山大學(xué)腫瘤防治中心訂閱號

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