急性腎損傷（Acute kidney injury）常見且進展迅速， 其中 缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury）是移植與圍手術(shù)期AKI的重要誘因【1, 2】。 目前， 臨床上 面臨雙重挑戰(zhàn) ，一 是缺乏早期 敏感的生物標志物 以識別 高?；颊?， 二是 缺乏能 夠在損傷發(fā)生前進行有效預(yù)防的 干預(yù)手段【3】。 腎臟 近端小管上皮細胞能量需求高，正常主要依賴脂肪酸氧化；AKI時轉(zhuǎn)向糖酵解并伴代謝失衡，促凋亡與脂毒性【4】。限制飲食/熱量在動物中可改善炎癥與代謝并減輕AKI，但臨床效果不一，關(guān)鍵障礙在于缺乏對其生理代謝調(diào)控機制的統(tǒng)一認識【5】。

近日 ， 浙江大學生命科學研究院葉存奇 課題組，聯(lián)合 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院腎臟病中心姜虹 課題組 在 Communications Biology 發(fā)表 題為 Dietary methionine deprivation enhances renal resilience against ischemia-reperfusion injury in mice through modulation of glucose oxidation 的研究論文 ，系統(tǒng)闡明甲硫氨酸限制性飲食（Methionine deprivation）調(diào)整腎臟代謝，改善腎臟在AKI條件下的代謝適應(yīng)能力，并提出具有轉(zhuǎn)化潛力的短期營養(yǎng)“預(yù)適應(yīng)”策略。

Commun Biol｜葉存奇/姜虹團隊揭示 短期甲硫氨酸剝奪增強葡萄糖氧化，“預(yù)適應(yīng)”減輕腎臟損傷

主要發(fā)現(xiàn)一：多組學鎖定SAM為AKI早期代謝標志物，但并非致病“元兇”

研究團隊在小鼠 I RI模型中整合 腎臟 轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組與代謝組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)AKI存在顯著代謝網(wǎng)絡(luò)重塑，其中 S-腺苷甲硫氨酸（SAM） 在多組學整合網(wǎng)絡(luò)中處于“中心節(jié)點”， SAM及其前體甲硫氨酸在IRI后腎組織中明顯升高 。在另一 腎毒性藥物誘導的 AKI模型中得到一致結(jié)果，提示血清SAM可能反映“受損腎臟對SAM處置能力下降”的代謝特征。在臨床樣本驗證中，研究者分析了不同AKI患者隊列（例如膿毒癥隊列 、心臟術(shù)后隊列 ）， 均 發(fā)現(xiàn)合并AKI 的患 者血清SAM水平顯著升高，支持其在人體中的一致性。值得強調(diào)的是，研究通過遺傳與藥理學證據(jù)進一步證明：SAM升高更像“代謝紊亂的生物標志物”，而不是直接加重腎損傷的致病因子——外源性顯著升高血清SAM并未加重IRI后的腎功能損害。更重要的是，血清SAM在再灌注后30分鐘內(nèi)即可快速升高，其變化速度領(lǐng)先于 部 分傳統(tǒng)指標，并與 尿素氮 /肌酐高度相關(guān)，提示其具有“更早期預(yù)警”的潛力 。

主要發(fā)現(xiàn)二：短期甲硫氨酸剝奪 飲食 顯著減輕IRI所致AKI

基于“甲硫氨酸是SAM前體”的代謝關(guān)系，研究者 假設(shè) ：通過短期飲食限制甲硫氨酸供給，降低SAM可用性，從而預(yù)先重塑腎臟代謝狀態(tài)，提高對IRI的適應(yīng)能力。在動物實驗中，連續(xù)7天“甲硫氨酸剝奪（MF，0%甲硫氨酸）”可顯著降低血清甲硫氨酸，并帶來 顯著 腎保護效應(yīng)：IRI后BUN幾乎恢復正常、血肌酐降低約70%；同時腎組織SAM水平下降約40%。組織學與分子層面同樣支持該保護作用：MF組腎小管壞死顯著減輕，LCN2/KIM-1等損傷標志物明顯下降。此外，研究也對潛在副作用進行了評估：在該短期干預(yù)窗口內(nèi)，MF并未導致攝入量顯著下降，且對肝功能指標未見明顯不利影響（ALT略有改善、AST無顯著變化），提示短期方案可能具有一定可行性。相對地，強度較低的“部分甲硫氨酸限制（MR，0.17%）”在7天內(nèi)并未產(chǎn)生同等保護，提示 “ 干預(yù)強度/持續(xù)時間 ” 可能是決定療效的關(guān)鍵參數(shù) 。

主要發(fā)現(xiàn)三：MF可增強 腎臟 脂肪酸氧化 （ FAO ） ，但腎保護并不依賴FAO

研究發(fā)現(xiàn)，MF可減少IRI后的腎臟脂滴/甘油三酯積累 ， [ U- 13 C 16 ] 棕櫚酸體內(nèi) 同 位素示蹤提示 腎臟 FAO 相關(guān)通量增強。然而，當研究者使用CPT1抑制劑依托莫司（etomoxir）有效阻斷 FAO 后， MF帶來的腎功能保護并未被削弱，說明“ FAO 增強是伴隨現(xiàn)象，但并非必需條件” 。

主要發(fā)現(xiàn)四： MF通過PDH介導的葡萄糖氧化實現(xiàn)能量高效供給，DCA可模擬該保護

鑒于 IRI另一個顯著的代謝變化在于葡萄糖代謝 方面 ， 研究將焦點進一步聚焦在葡萄糖代謝。通過[U- 13 C 6 ]葡萄糖體內(nèi)示蹤，研究者發(fā)現(xiàn)：在IRI條件下，普通飲食組腎臟m+2乙酰輔酶A顯著下降（約67%），提示 葡萄糖氧化 受抑；而MF組這一下降被有效“抵消”，并伴隨TCA循環(huán)相關(guān)標記代謝物維持或升高，提示MF能夠在損傷壓力下保持乙酰輔酶A供給與TCA循環(huán)通量，更好滿足修復所需能量 。丙酮酸脫氫酶（ PDH ） 是將丙酮酸導入線粒體氧化、生成乙酰輔酶A的關(guān)鍵“閘門”。研究者使用PDK抑制劑二氯乙酸（DCA）化學激活PDH，發(fā)現(xiàn)DCA在不影響攝入與體重的情況下，可產(chǎn)生與MF相當?shù)哪I保護作用，從而證明“增強丙酮酸氧化/葡萄糖氧化”本身已足以帶來保護 。綜上，研究提出：MF誘導的代謝適應(yīng)中，決定性因素并非單純依賴FAO，而 是 通過PDH激活提升葡萄糖氧化效率，增強腎臟在IRI壓力下的能量供給與代謝韌性。

本研究 通過整合 腎 臟 轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組的多組學網(wǎng)絡(luò)分析 ， 鎖定關(guān)鍵代謝節(jié)點， 發(fā)現(xiàn) SAM是AKI極早期 的關(guān)鍵 代謝信號 。該發(fā)現(xiàn)隨后在多種 AKI 小鼠模型及臨床患者隊列中得到驗證， 提示血清 SAM 水平升高可作為 AKI 早期 識別 的潛在 標志物 。 在機制層面，研究結(jié)合體內(nèi)穩(wěn)定同位素代謝通量示蹤、藥理學干預(yù)以及短期甲硫氨酸剝奪 飲食， 首次在代謝物水平證明 AKI 伴隨劇烈的能量代謝重塑。研究發(fā)現(xiàn)， 短期甲硫氨酸剝奪 通過增強腎臟葡萄糖和脂肪酸氧化，尤其是通過激活PDH驅(qū)動的葡萄糖氧化， 維持TCA循環(huán)通量，顯 著提升腎臟抵御 IRI 誘導的代謝應(yīng)激 與功能損傷的 能力。 總而言之， 本研究不僅 描繪 了 AKI 發(fā)生時的 關(guān)鍵代謝事件 ，更為 圍手術(shù)期或移植相關(guān) AKI 的防 治提供了簡便且高效的飲食干預(yù)策略。

原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s42003-025-09447-0

制版人：十一

參考文獻

[ 1 ] Murugan, R. & Kellum, J. A. Acute kidney injury: what’s the prognosis?.Nat. Rev. Nephrol.7, 209–217 (2011).

[ 2 ] Zuk, A. & Bonventre, J. V. in Annual Review of Medicine, 67 293–307 (2016).

[ 3 ] Kellum, J. A. et al. Acute kidney injury.Nat. Rev. Dis. Prim.7, 52 (2021).

[4] V an der Rijt , S., Leemans, J. C., Florquin , S., Houtkooper, R. H. & Tammaro, A. Immunometabolic rewiring of tubular epithelial cells in kidney disease.Nat. Rev. Nephrol.18, 588–603 (2022).

[5] Wang, S.-Y., Cai, G.-Y. & Chen, X.-M. Energy restriction in renal protection.Br. J.Nutr.120, 1149–1158 (2018).

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