摘要

通過(guò)創(chuàng)新型治療用生物制品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查情況分析，梳理了2021—2023年創(chuàng)新型治療用生物制品的申報(bào)情況及注冊(cè)生產(chǎn)核查啟動(dòng)情況，對(duì)相應(yīng)注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查中出現(xiàn)的共性問(wèn)題進(jìn)行歸因歸類(lèi)并提出建議，以期為藥品注冊(cè)申請(qǐng)人在創(chuàng)新型治療用生物制品的研發(fā)和注冊(cè)方面提供有益參考。同時(shí)，也為持續(xù)改進(jìn)藥品生產(chǎn)管理水平、提高質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理能力、落實(shí)藥品全生命周期管理提供借鑒。

正文

自2015年以來(lái)，我國(guó)藥物研發(fā)取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，并始終保持旺盛的創(chuàng)新活力，在眾多領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了從無(wú)到有的重大突破[1]。事實(shí)上，一系列藥品審評(píng)審批改革系列措施的實(shí)施為我國(guó)創(chuàng)新藥的發(fā)展構(gòu)建了良好的生態(tài)環(huán)境[2-7]，促進(jìn)了藥品創(chuàng)新和仿制藥發(fā)展，提高了創(chuàng)新藥上市審批的效率。近年來(lái)，創(chuàng)新藥的研發(fā)成果顯著，藥品注冊(cè)申請(qǐng)情況分析也說(shuō)明了這一點(diǎn)。生物制品研發(fā)更是取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，生物制品的注冊(cè)申請(qǐng)數(shù)量呈大幅增長(zhǎng)趨勢(shì)[8]。創(chuàng)新型治療用生物制品多集中在抗腫瘤藥物領(lǐng)域，為患者提供了更多可靠的治療選擇，充分展現(xiàn)了新藥的臨床價(jià)值?！端幤纷?cè)管理辦法(2020年版)》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“《注冊(cè)管理辦法》”)實(shí)施后，實(shí)現(xiàn)了審評(píng)、注冊(cè)核查并行開(kāi)展。藥學(xué)注冊(cè)核查是使用申請(qǐng)人提交的注冊(cè)用申報(bào)資料進(jìn)行注冊(cè)核查，而且對(duì)于創(chuàng)新型治療用生物制品，因品種生產(chǎn)工藝的創(chuàng)新性和復(fù)雜性，以及研發(fā)生產(chǎn)主體中新企業(yè)占比較高等因素，在注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查中發(fā)現(xiàn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“申請(qǐng)人”)及生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量管理和質(zhì)量控制以及生產(chǎn)管理等方面還存在諸多不足，該類(lèi)產(chǎn)品的藥學(xué)生產(chǎn)質(zhì)量管理水平和能力還有待加強(qiáng)。本文梳理了2021—2023年創(chuàng)新型治療用生物制品的藥學(xué)注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查啟動(dòng)的基本情況，并且對(duì)注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查中發(fā)現(xiàn)的常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行了歸因歸類(lèi)分析，提出相應(yīng)建議，以期為創(chuàng)新型治療用生物制品的研發(fā)、注冊(cè)及生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)管理提供有益參考。

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數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究選擇了2021年1月—2023年12月受理的創(chuàng)新型治療用生物制品為研究對(duì)象，具體范圍為已啟動(dòng)藥學(xué)注冊(cè)核查并且藥學(xué)注冊(cè)核查報(bào)告已返回的品種。2021—2023年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心共受理創(chuàng)新型治療用生物制品(Ⅰ類(lèi)創(chuàng)新藥)注冊(cè)申請(qǐng)69件，涉及53個(gè)品種(按申報(bào)適應(yīng)證計(jì))，對(duì)于同一品種申報(bào)不同適應(yīng)證，藥學(xué)注冊(cè)核查啟動(dòng)任務(wù)按一個(gè)藥學(xué)核查任務(wù)計(jì)算，本次納入藥學(xué)注冊(cè)核查數(shù)據(jù)信息整理和統(tǒng)計(jì)分析的品種數(shù)為44個(gè)。

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2021—2023年創(chuàng)新型治療用生物制品情況和分析

從申報(bào)上市的創(chuàng)新型治療用生物制品的適應(yīng)證分類(lèi)來(lái)看(見(jiàn)表1)，2021—2023年申報(bào)品種(53個(gè))的適應(yīng)證主要集中在抗腫瘤藥物，占比達(dá)52.8%，說(shuō)明抗腫瘤藥物發(fā)展迅速。但隨著創(chuàng)新型治療用生物制品的不斷發(fā)展，到2023年，除抗腫瘤藥物外，其他適應(yīng)證的創(chuàng)新型治療用生物制品也在不斷涌現(xiàn)，如循環(huán)系統(tǒng)疾病藥物、呼吸系統(tǒng)疾病及抗過(guò)敏藥物等。

從申請(qǐng)人或生產(chǎn)企業(yè)的地域分布情況來(lái)看，2021—2023年申報(bào)上市的創(chuàng)新型治療用生物制品申請(qǐng)人的地域分布涵蓋13個(gè)省市，其中長(zhǎng)三角區(qū)域(江蘇、上海、浙江) 31個(gè)，占比58.5%; 粵港澳大灣區(qū)(廣東) 8個(gè)，占比15.1%; 川渝地區(qū)(四川、重慶) 5個(gè)，占比9.4%。從生產(chǎn)企業(yè)的地域分布情況來(lái)看，長(zhǎng)三角區(qū)域(江蘇、上海、浙江) 29個(gè)，占比54.7%; 粵港澳大灣區(qū)(廣東) 8個(gè)，占比15.1%; 川渝地區(qū)(四川、重慶) 5個(gè)，占比9.4%。上述數(shù)據(jù)顯示，創(chuàng)新型治療用生物制品的地域分布相對(duì)集中，主要在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的沿海區(qū)域以及近些年生物醫(yī)藥發(fā)展迅猛的川渝地區(qū)。上述區(qū)域隨著產(chǎn)業(yè)集群快速發(fā)展，服務(wù)體系快速更新，研發(fā)和生產(chǎn)能力快速形成并日趨完善，已成為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新型生物制藥領(lǐng)域的聚集地。

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基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況

3.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則

《注冊(cè)管理辦法》實(shí)施后，明確了注冊(cè)核查啟動(dòng)和完成的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。以風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的理念貫穿始終，時(shí)限的明確進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了藥品注冊(cè)總時(shí)限和申報(bào)的可預(yù)期性[9]?！蹲?cè)管理辦法》的相關(guān)配套文件《藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)啟動(dòng)工作程序(試行)》(國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心2021年第54號(hào)通告)[10](以下簡(jiǎn)稱(chēng)“《啟動(dòng)工作程序》”)明確了注冊(cè)核查啟動(dòng)的原則和工作程序。對(duì)于治療用生物制品的創(chuàng)新藥，品種因素為高風(fēng)險(xiǎn)情形，研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)因素則可能是高風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)或低風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估就高原則，對(duì)于創(chuàng)新型治療用生物制品原則上均需啟動(dòng)藥學(xué)注冊(cè)核查。

3.2 注冊(cè)核查啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)情況

基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查情況，從品種因素風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)和研發(fā)生產(chǎn)主體風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析(見(jiàn)表2)。創(chuàng)新型治療用生物制品品種因素均為高風(fēng)險(xiǎn)情形，但是研發(fā)生產(chǎn)主體因既往接受核查的情況不同，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)有所差別，同一研發(fā)生產(chǎn)主體風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)也有所變化。44個(gè)品種啟動(dòng)時(shí)的合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，按照高、中、低風(fēng)險(xiǎn)比例分別為65.9%，4.5%，29.5%。其中合規(guī)因素高風(fēng)險(xiǎn)為“生產(chǎn)企業(yè)無(wú)同劑型品種上市且近3年未接受過(guò)注冊(cè)核查”的品種數(shù)為30個(gè)，占比達(dá)65.9%，可見(jiàn)創(chuàng)新型治療用生物制品涉及的生產(chǎn)企業(yè)中新企業(yè)數(shù)量占比較高。

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注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查情況和問(wèn)題分析

4.1 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查總體情況分析

注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告主要從質(zhì)量管理、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料、批量生產(chǎn)、質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)可靠性等方面的核查要點(diǎn)進(jìn)行核查[11]。按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010年修訂)[12]對(duì)核查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行歸類(lèi)，來(lái)確定申報(bào)品種的商業(yè)化生產(chǎn)條件和能力、數(shù)據(jù)可靠性、申報(bào)資料的真實(shí)性，以及商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模下相關(guān)生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動(dòng)與申報(bào)資料(如處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備等)的一致性。

根據(jù)《注冊(cè)管理辦法》和《生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》要求，“需要上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查的，由藥品核查中心協(xié)調(diào)相關(guān)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)與藥品注冊(cè)核查同步實(shí)施?！北敬渭{入統(tǒng)計(jì)的44個(gè)品種，均是注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查與上市前的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查同步開(kāi)展，在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查中均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷，14個(gè)品種存在主要缺陷，涉及10家生產(chǎn)單位。存在主要缺陷的品種，啟動(dòng)注冊(cè)核查合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等級(jí)為高風(fēng)險(xiǎn)的情形占比為70.6%，主要原因是該生產(chǎn)企業(yè)近3年無(wú)同劑型品種上市且未接受過(guò)注冊(cè)核查?？梢?jiàn)，在注冊(cè)核查過(guò)程中無(wú)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的新企業(yè)或者創(chuàng)新型藥品存在重大不合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)的情形相對(duì)較多。通過(guò)對(duì)注冊(cè)核查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行歸納分析，主要缺陷問(wèn)題類(lèi)型中，“確認(rèn)與驗(yàn)證”方面的問(wèn)題最多，占主要缺陷問(wèn)題的33.3%，其次為“質(zhì)量控制和質(zhì)量保證”和“附錄問(wèn)題(無(wú)菌藥品)”方面的問(wèn)題，分別占主要缺陷問(wèn)題的18.5%和14.8%。質(zhì)量管理、文件管理以及機(jī)構(gòu)與人員等方面的問(wèn)題均低于10%。一般缺陷問(wèn)題類(lèi)型中，“質(zhì)量控制和質(zhì)量保證”方面的問(wèn)題最多，占一般問(wèn)題的25.5%; 其次是“文件管理”，占一般問(wèn)題的21.8%; “附錄問(wèn)題(無(wú)菌藥品)”和“確認(rèn)與驗(yàn)證”分別占一般問(wèn)題的13.8%和10.3%; 其他缺陷問(wèn)題均低于10%。核查發(fā)現(xiàn)問(wèn)題類(lèi)型總體與主要缺陷問(wèn)題趨同(見(jiàn)表3)。

4.2 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題

對(duì)44個(gè)品種在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的主要缺陷和一般缺陷情況進(jìn)行了歸因歸類(lèi)。對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)主要集中在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、確認(rèn)與驗(yàn)證、無(wú)菌藥品和無(wú)菌保證等方面。

4.2.1 質(zhì)量控制和質(zhì)量保證

關(guān)鍵批次的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是評(píng)價(jià)藥品符合要求、質(zhì)量可控的重要指標(biāo)，其數(shù)據(jù)的可靠性直接影響到對(duì)藥品優(yōu)劣的判斷。核查中常見(jiàn)的問(wèn)題有以下幾方面。

質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理不規(guī)范。操作規(guī)程方面，檢驗(yàn)操作規(guī)程描述不完整或與實(shí)際操作不一致; 對(duì)照品和參考品管理不規(guī)范，對(duì)照品或參考品領(lǐng)用記錄與實(shí)際不一致、對(duì)照品貯存條件未進(jìn)行評(píng)估、未建立參考品或?qū)φ掌返闹苽滟A存標(biāo)定的操作規(guī)程、未考察參比品分裝的均一性; 分析方法方面，純度檢測(cè)方法(毛細(xì)管電泳法、分子排阻色譜法)缺乏對(duì)雜質(zhì)檢出能力的方法學(xué)驗(yàn)證，不能充分證明方法的專(zhuān)屬性、準(zhǔn)確度或精確度; 記錄方面，工藝驗(yàn)證批記錄信息不完整，如工藝驗(yàn)證批原液批檢驗(yàn)記錄中無(wú)法追溯細(xì)胞批次代次或細(xì)胞庫(kù)信息; 檢驗(yàn)操作方面，試驗(yàn)操作或儀器校驗(yàn)未按照操作規(guī)程執(zhí)行。

變更控制的評(píng)估、文件、研究等不全面。變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不充分，未評(píng)估變更對(duì)于生產(chǎn)工藝或現(xiàn)行操作規(guī)程及其他相關(guān)質(zhì)量文件等的影響，微生物污染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不充分; 變更文件修訂不及時(shí)不完全，制劑批量增加的變更涉及多項(xiàng)工藝參數(shù)和耗材的變更，實(shí)施的變更研究?jī)?nèi)容未在變更文件中體現(xiàn); 變更研究不充分，如關(guān)鍵包裝材料未進(jìn)行變更后的穩(wěn)定性研究或未按驗(yàn)證方案進(jìn)行中控取樣和檢驗(yàn)。

偏差調(diào)查不規(guī)范。調(diào)查程序不完善，對(duì)異常數(shù)據(jù)規(guī)定不夠明確，對(duì)偏離歷史檢測(cè)趨勢(shì)的數(shù)值缺乏判定依據(jù); 偏差識(shí)別不準(zhǔn)確不及時(shí); 偏差調(diào)查不充分，部分檢驗(yàn)結(jié)果超出法定標(biāo)準(zhǔn)(out of specification，OOS)/檢驗(yàn)結(jié)果超出預(yù)期的趨勢(shì)或范圍(out of trend，OOT)調(diào)查不充分，偏差原因分析不到位; 偏差調(diào)查內(nèi)容不全面，如對(duì)已超標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行偏差調(diào)查后，僅對(duì)超標(biāo)樣品原樣進(jìn)行復(fù)測(cè)，未對(duì)同一序列測(cè)定的其他檢測(cè)合格樣品進(jìn)行全面調(diào)查分析。

供應(yīng)商評(píng)估和批準(zhǔn)管理不規(guī)范。供應(yīng)商質(zhì)量檔案內(nèi)容不完整，企業(yè)未能按照自行制定的供應(yīng)商管理程序提供所需的供應(yīng)商文件; 質(zhì)量協(xié)議內(nèi)容不全，如未要求供應(yīng)商出廠報(bào)告確認(rèn)關(guān)鍵物料的純度，未制定相應(yīng)的接受標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)文件; 供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告內(nèi)容不全，如未對(duì)供應(yīng)商的委托檢驗(yàn)協(xié)議明確受托方需接受藥品監(jiān)管部門(mén)檢查的要求; 供應(yīng)商變更后未進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估或評(píng)估不充分，如改變物料供應(yīng)商后未對(duì)新的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。

4.2.2 文件管理方面

文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素，企業(yè)必須有內(nèi)容正確的書(shū)面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、操作規(guī)程以及記錄等文件。核查中常見(jiàn)的問(wèn)題主要有以下幾方面。

文件管理不規(guī)范、不全面，部分操作性欠缺。工藝規(guī)程描述不詳細(xì)，缺乏可操作性，部分信息不準(zhǔn)確，制檢規(guī)程制定不全面，文件體系中缺乏詳細(xì)的執(zhí)行方式和過(guò)程描述; 企業(yè)起草的制造檢定規(guī)程、操作規(guī)程、實(shí)際生產(chǎn)工藝、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之間部分內(nèi)容描述不一致。

批生產(chǎn)記錄不規(guī)范。批生產(chǎn)記錄不完整，如制劑批生產(chǎn)記錄的配制記錄缺少剩余輔料濃縮液和緩沖液的數(shù)量和處理記錄，部分操作過(guò)程記錄缺失，缺少生產(chǎn)過(guò)程中使用的儀器型號(hào)、頻率等內(nèi)容; 批生產(chǎn)記錄格式設(shè)計(jì)不合理，造成操作人員記錯(cuò)位置; 批生產(chǎn)記錄管理存在不足，批記錄中物料代碼、內(nèi)部批號(hào)等應(yīng)記錄的信息填寫(xiě)晚于實(shí)際生產(chǎn)操作。

4.2.3 確認(rèn)與驗(yàn)證

企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定。企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。但根據(jù)注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，生產(chǎn)企業(yè)在這方面的管理能力仍需持續(xù)改進(jìn)和提高。注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題主要有以下幾方面。

關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備驗(yàn)證不全。儀器設(shè)備性能確認(rèn)、驗(yàn)證或報(bào)告內(nèi)容不全，如生物反應(yīng)器、親和層析系統(tǒng)、陰陽(yáng)離子層析系統(tǒng)的驗(yàn)證方案采用不同產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證，但未考慮不同產(chǎn)品的工藝差異性; 部分設(shè)備確認(rèn)和驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)不充分，如對(duì)于攪拌的均勻性驗(yàn)證未描述pH探頭的放置位置和放置點(diǎn)的數(shù)量。

文件與記錄的確認(rèn)與驗(yàn)證未達(dá)到預(yù)定目標(biāo)。未根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程，造成確認(rèn)報(bào)告的結(jié)果與接受標(biāo)準(zhǔn)不符; 微生物限度檢查方法適用確認(rèn)報(bào)告規(guī)定的驗(yàn)證樣品檢驗(yàn)量與企業(yè)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的微生物限度檢驗(yàn)量不一致。

清潔驗(yàn)證不完全，不能有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證方案中清潔程序與操作規(guī)程不一致; 清潔驗(yàn)證方案中未充分評(píng)估共線(xiàn)品種情況、最差條件等; 清潔驗(yàn)證項(xiàng)目設(shè)置不全，無(wú)法保證清潔效果，如操作中層析介質(zhì)與層析系統(tǒng)同步進(jìn)行，但層析工序的清潔驗(yàn)證僅驗(yàn)證微生物相關(guān)指標(biāo)，無(wú)其他關(guān)鍵性指標(biāo)的驗(yàn)證。

確認(rèn)與驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不充分。未對(duì)驗(yàn)證過(guò)程中出現(xiàn)的偏差進(jìn)行調(diào)查或調(diào)查不充分，如未對(duì)注射用水存在的環(huán)境異常及使用頻率開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以便確定注射用水貯存和分配系統(tǒng)性能; 未根據(jù)使用情況對(duì)關(guān)鍵設(shè)備進(jìn)行定期確認(rèn); 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估支持依據(jù)不充分，如部分儀器使用前確認(rèn)與驗(yàn)證的評(píng)估依據(jù)文獻(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)無(wú)數(shù)據(jù)支持。

4.2.4 無(wú)菌藥品和無(wú)菌保證

從工藝流程來(lái)看，生物制品的生產(chǎn)工藝復(fù)雜、生產(chǎn)周期較長(zhǎng)、無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)較多，因此需要對(duì)每一個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)都制定穩(wěn)健的控制策略，確保最終產(chǎn)品能夠滿(mǎn)足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求[13]。常見(jiàn)問(wèn)題有以下三方面。

無(wú)菌生產(chǎn)工藝方面。主要體現(xiàn)為: 無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證不充分，如工藝驗(yàn)證批由原1批原液配制1批制劑改為2~3批原液配制1批制劑，培養(yǎng)基無(wú)菌模擬灌裝在工藝驗(yàn)證批后進(jìn)行，但未按照變更后的驗(yàn)證批配置工序進(jìn)行多批原液配制1批制劑形式模擬; 無(wú)菌生產(chǎn)所用細(xì)胞培養(yǎng)器具濕熱滅菌工藝驗(yàn)證不充分，培養(yǎng)基模擬罐裝未考慮罐裝間人數(shù)、罐裝間清潔效期、器具清潔效期的最差條件; 無(wú)菌工藝模擬配制培養(yǎng)基量、實(shí)際使用培養(yǎng)基的量與最終培養(yǎng)容器的培養(yǎng)基使用量未進(jìn)行物料平衡; 無(wú)菌工藝驗(yàn)證記錄不完整，未結(jié)合最大產(chǎn)能的驗(yàn)證情況描述不同操作間同時(shí)進(jìn)行操作的情形。

無(wú)菌操作方面。主要體現(xiàn)為: 關(guān)鍵潔凈區(qū)操作不完善，未評(píng)估操作人員多次反復(fù)在A級(jí)與B級(jí)潔凈區(qū)穿越的風(fēng)險(xiǎn)，且未在關(guān)鍵工序后及時(shí)對(duì)人員進(jìn)行微生物取樣; B級(jí)潔凈區(qū)準(zhǔn)入物品清單未明確分裝后物料的傳遞方式，且現(xiàn)有傳遞方式的合理性無(wú)數(shù)據(jù)支持; 無(wú)菌操作不規(guī)范，無(wú)菌灌裝間未根據(jù)不同物品特點(diǎn)和包裝形式對(duì)物品通過(guò)層流傳遞窗進(jìn)入B級(jí)的操作做詳細(xì)規(guī)定; 廠房設(shè)施設(shè)備設(shè)計(jì)和控制、生產(chǎn)用物料和器具物品傳遞使用和清潔消毒等風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不充分。

潔凈度級(jí)別及環(huán)境監(jiān)測(cè)方面。主要體現(xiàn)為: 環(huán)境監(jiān)測(cè)位點(diǎn)和采樣時(shí)間節(jié)點(diǎn)代表性不足，如表面微生物采樣未考慮跨級(jí)別傳入耗材使用后的取樣; 環(huán)境監(jiān)測(cè)采樣相關(guān)參數(shù)記錄不完整，存在少記錄或漏記錄的情況，如沉降菌監(jiān)測(cè)考慮不全，未包含全部需進(jìn)行沉降菌監(jiān)測(cè)的生產(chǎn)過(guò)程; 更衣室設(shè)置不合理，未充分評(píng)估B級(jí)更衣室潔凈環(huán)境對(duì)產(chǎn)品無(wú)菌保障的影響; 潔凈服清洗不規(guī)范，如潔凈服未按照不同潔凈級(jí)別進(jìn)行滅菌和烘干，造成潔凈服可能被污染的風(fēng)險(xiǎn)。

5

相關(guān)思考和建議

5.1 落實(shí)申請(qǐng)人主體責(zé)任

《注冊(cè)管理辦法》實(shí)施后，審評(píng)與核查“并聯(lián)”，對(duì)申請(qǐng)人落實(shí)申請(qǐng)人主體責(zé)任、提升注冊(cè)風(fēng)險(xiǎn)控制能力和水平提出了更高要求。申請(qǐng)人在申報(bào)前，應(yīng)嚴(yán)格按照藥品審評(píng)、藥品核查等技術(shù)機(jī)構(gòu)的要求完成相關(guān)藥學(xué)研究?jī)?nèi)容，充分評(píng)估相關(guān)品種申報(bào)的合理性、申報(bào)資料的準(zhǔn)確性。《注冊(cè)管理辦法》第三十四條規(guī)定: “申請(qǐng)人在完成支持藥品上市注冊(cè)的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗(yàn)等研究，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，并做好接受藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)的準(zhǔn)備后，提出藥品上市許可申請(qǐng)?！币簿褪钦f(shuō)，申請(qǐng)人在申報(bào)前就應(yīng)具備申報(bào)品種商業(yè)化生產(chǎn)的條件，符合相關(guān)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(good manufacturing practice，GMP)要求，同時(shí)做好注冊(cè)核查的準(zhǔn)備，以確保注冊(cè)核查啟動(dòng)和實(shí)施的順利進(jìn)行。

5.2 加強(qiáng)生產(chǎn)過(guò)程中常見(jiàn)共性問(wèn)題的改進(jìn)

通過(guò)對(duì)創(chuàng)新型治療用生物制品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查問(wèn)題的分析，可以看出注冊(cè)核查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題中，除了注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查關(guān)注的問(wèn)題外，還包括GMP核查的規(guī)范性問(wèn)題。總結(jié)常見(jiàn)共性問(wèn)題發(fā)生的原因主要有以下幾點(diǎn): ①創(chuàng)新型生物制品生產(chǎn)要求較高，過(guò)程控制相對(duì)復(fù)雜，生產(chǎn)周期較長(zhǎng); ②創(chuàng)新型治療用生物制品生產(chǎn)單位中未接受過(guò)藥學(xué)現(xiàn)場(chǎng)核查的新企業(yè)占比較高，生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和管理經(jīng)驗(yàn)不足; ③注冊(cè)核查與上市前的GMP符合性檢查一并開(kāi)展需進(jìn)行動(dòng)態(tài)核查，對(duì)注冊(cè)核查要求和生產(chǎn)質(zhì)量的控制水平要求更高。

創(chuàng)新型治療用生物制品的研發(fā)、注冊(cè)與生產(chǎn)需兼顧科學(xué)性與合規(guī)性[14]。結(jié)合本次分析研究，建議申請(qǐng)人及相應(yīng)的生產(chǎn)企業(yè)在做好接受注冊(cè)核查準(zhǔn)備的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)關(guān)注質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、確認(rèn)與驗(yàn)證以及無(wú)菌保證能力等發(fā)現(xiàn)問(wèn)題較多的方面，并結(jié)合本企業(yè)創(chuàng)新型治療用生物制品研發(fā)生產(chǎn)的特點(diǎn)，強(qiáng)化對(duì)影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，持續(xù)優(yōu)化質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施，逐步降低生產(chǎn)過(guò)程中可能發(fā)生且影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)藥品的生產(chǎn)和質(zhì)量進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)，系統(tǒng)性提升生產(chǎn)管理水平，從而持續(xù)保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量，落實(shí)藥品全生命周期管理理念。

參考文獻(xiàn):詳見(jiàn)《中國(guó)新藥雜志》 2026年 第35卷第2期

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