隨著基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，系統(tǒng)生物學(xué)研究迎來(lái)了新的突破。然而，對(duì)大量樣本進(jìn)行快速而深入的蛋白質(zhì)組學(xué)分析，一直受限于現(xiàn)有方法在分析深度與速度之間的矛盾。

為解決這一難題，MD安德森癌癥中心蛋白質(zhì)組學(xué)與代謝組學(xué)平臺(tái)團(tuán)隊(duì)近期在 Nature Communications 上發(fā)表研究，題為

High-throughput multi-organ proteomics workflow for drug efficacy and toxicity analysis

研究團(tuán)隊(duì)首次將1 Th窄窗口數(shù)據(jù)非依賴(lài)采集（nDIA）與短梯度微流色譜結(jié)合,并對(duì)質(zhì)譜采集參數(shù)進(jìn)行系統(tǒng)優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)了在 1-2 分鐘液相色譜梯度下分別鑒定 6,201 和 7,466 種人類(lèi)蛋白質(zhì)，蛋白鑒定速率最高可達(dá)每分鐘 6,201 種蛋白，相較于以往最先進(jìn)方法提升了兩倍以上，使快速且高深度的蛋白質(zhì)組學(xué)分析在儀器端成為可能。

與此同時(shí)，研究人員設(shè)計(jì)了一套高效樣品制備流程，整合高通量組織勻漿、自動(dòng)聚焦超聲（Adaptive Focused Acoustics）輔助蛋白酶切及 基于Evotip的高通量脫鹽，實(shí)現(xiàn)了 5 小時(shí)內(nèi)處理 96 個(gè)組織樣本，有效緩解了樣品制備的速率瓶頸。

作為技術(shù)應(yīng)用示例，團(tuán)隊(duì)選擇了 L-天冬酰胺酶（ASNase） 的系統(tǒng)藥理學(xué)進(jìn)行研究。ASNase 是兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，但其在成人白血病及實(shí)體瘤中的應(yīng)用受限于副作用和耐藥性。盡管 ASNase 已研究超過(guò) 50 年，其谷氨酰胺酶活性及影響敏感性和耐藥性的分子機(jī)制仍不清楚。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì) NSG 小鼠接受 PBS、20,000 U/kg 野生型 ASNase（Spectrila?）或 20,000 U/kg ASNase Q59L 突變體（無(wú)谷氨酰胺酶活性）處理 0、1、3、5、8 天后的 13 種組織進(jìn)行分析，包括脂肪組織、肺、脾、胃、腸、肝、腎、心臟、肌肉、腦和骨髓，共計(jì) 507 個(gè)樣本。研究鑒定并定量了 11,472 種蛋白質(zhì)，構(gòu)建了 ASNase 處理后多器官細(xì)胞通路失調(diào)的全景圖。分析結(jié)果顯示，ASNase 不僅影響實(shí)體組織的氨基酸代謝，還廣泛抑制抗凝物質(zhì)和膽固醇代謝，并揭示了大量組織特異性的通路異常。

總體而言，該超高速定量蛋白質(zhì)組學(xué)方法使科學(xué)家能夠在系統(tǒng)層面深入解析藥物的療效與毒性機(jī)制，為新型ASNase治療策略的開(kāi)發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。研究同時(shí)表明基于 nDIA 的超高速蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)在生命科學(xué)研究中的廣泛應(yīng)用潛力，包括膳食干預(yù)、運(yùn)動(dòng)干預(yù)、環(huán)境因素及遺傳因素等系統(tǒng)生物學(xué)研究。

本研究通訊作者為時(shí)任MD 安德森癌癥中心蛋白質(zhì)組學(xué)與代謝組學(xué)平臺(tái)主任 Dr. Philip Lorenzi ；Yun Xiong（熊云）、Lin Tan和Wai-kin Chan為共同第一作者。熊云博士同時(shí)是蛋白質(zhì)組學(xué)平臺(tái)負(fù)責(zé)人（MS proteomics platform leader），負(fù)責(zé)所有蛋白質(zhì)組學(xué)客戶(hù)項(xiàng)目咨詢(xún)管理，儀器維護(hù)及技術(shù)開(kāi)發(fā)。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-69471-4

制版人： 十一

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