去年十月，諾華以120億美元收購Avidity Biosciences，引起了人們對一種新藥物形式——抗體-寡酸偶聯(lián)物（AOC）的關(guān)注?。ㄔ撜f不說，又是一篇貓頭軍師的預(yù)測篇～）

　　從名字就不難看出來AOC與ADC就像雙胞胎，藥物形式有許多相似之處！都由連接子連著藥物載荷和抗體靶向元件構(gòu)成。

　　稍微的區(qū)別在于ADC抗體通常靶向高表達(dá)腫瘤抗原，而AOC的抗體識別的靶點(diǎn)通常與藥物治療的病理無關(guān)，只需要在靶組織上高度表達(dá)，并在胞吞和AOC釋放后經(jīng)歷快速循環(huán)。

　　關(guān)于 RNA 藥物咱們前兩天寫過一篇文章《》，說明了核酸藥物面臨的三大挑戰(zhàn)：選擇性、穩(wěn)定性和遞送。

　　選擇性可以通過生物信息學(xué)或化學(xué)修飾來解決，穩(wěn)定性也可以通過化學(xué)修飾來保護(hù)寡核苷酸免受血液及其他組織中核酸酶的降解。最后一個問題就是遞送，通過靶向抗體把藥物遞送到特定組織是 AOC 的價值所在！

　　在AOC領(lǐng)域最牛掰的兩家公司是Avidity和Dyne Therapeutics，前者已經(jīng)被諾華拿下，而后者在商業(yè)上的走向非常值得想入非非了！

　　兩家公司在產(chǎn)品管線的布局上幾乎是 1：1 的復(fù)制，都在靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）輸送到骨骼肌的反義藥物，用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）。

　　Avidity的Delpacibart zotadirsen（“del-zota”） 走的更快，目前處于三期試驗階段，BLA即將提交。在其藥物結(jié)構(gòu)上使用的是全長的抗體，和 ADC 藥物非常類似了！

　　Dyne的管線Zeleciment rostudirsen（“z-rostudirsen”，DYNE-251），進(jìn)展也非常積極，預(yù)計今年能夠遞交 BLA。但是他們采用了差異化的藥物設(shè)計，在抗體選擇上使用了 Fab 片段抗體。

　　大藥企對AOC興趣的激增，是因為他們看到了這種藥物的潛力，臨床數(shù)據(jù)非常耀眼！既能以治療性寡核苷酸的多功能性影響基因表達(dá)，又能像抗體一樣精準(zhǔn)地鎖定靶細(xì)胞。

　　AOC形式的藥物理論上可以實現(xiàn)靶向包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的任何特定組織。

　　除了這兩家公司外，還有很多好玩兒的 Biotech 值得我們關(guān)注?。▌澲攸c(diǎn)～）

　　Ionis使用更小的靶向TfR1的結(jié)構(gòu)來設(shè)計 AOC。一方面與法國馬賽的Vect-Horus合作，獲得其駱駝單域抗體，同時還與英國劍橋的Bicycle Therapeutics達(dá)成協(xié)議，獲得其環(huán)肽。

　　除此外，還有公司在探索靶向創(chuàng)新的靶點(diǎn)已實現(xiàn)不同的組織遞送。早期公司Judo Bio，通過將siRNA結(jié)合到未公開的靶點(diǎn)結(jié)合腎小管細(xì)胞上的巨型蛋白受體，實現(xiàn)腎臟遞送。

　　Entrada Therapeutics的 EEV 平臺依賴專有的細(xì)胞穿透肽來遞送siRNA和ASO載荷。

　　這些肽可以非特異性結(jié)合細(xì)胞膜，在藥物內(nèi)吞后能實現(xiàn)高內(nèi)體體逃逸，從而提升療效。

　　PepGen開發(fā)的 EDO 平臺將其治療載荷核酸結(jié)合到含有多種非天然氨基酸的線性肽上，最終得到 AOC 藥物的內(nèi)生體逃逸率是裸寡核苷酸的94倍。

　　除了創(chuàng)新的設(shè)計遞送結(jié)構(gòu)外，也有公司致力于在核酸載荷上做差異化的設(shè)計。City Therapeutics正在設(shè)計新的siRNA設(shè)計，切割誘導(dǎo)微導(dǎo)RNA，通過對靶點(diǎn) RNA 的切割實現(xiàn)藥物靶點(diǎn)的沉默。