近日，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“KMT2C Loss Promotes NF2-Wildtype Meningioma Progression and Ferroptosis Sensitivity via Epigenetic Repression of Hippo Signaling”，本研究證明了 KMT2C 在高級(jí)別腦膜瘤中的表達(dá)顯著降低，并且 KMT2C 的缺失會(huì)促進(jìn) NF2 基因野生型腦膜瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。從機(jī)制上講，KMT2C 缺乏會(huì)抑制 NF2 轉(zhuǎn)錄并使 Hippo 信號(hào)失活，從而增強(qiáng)致癌活性并增加對(duì)鐵死亡的敏感性。綜上所述，本研究結(jié)果表明 KMT2C 是一個(gè)關(guān)鍵的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，它將啟動(dòng)子組蛋白乙酰化、NF2-Hippo 通路活性以及鐵死亡敏感性聯(lián)系起來(lái)。這些結(jié)果為高級(jí)別腦膜瘤的進(jìn)展提供了機(jī)制上的見(jiàn)解，并凸顯了誘導(dǎo)鐵死亡和表觀遺傳調(diào)節(jié)作為治療 NF2 基因野生型、KMT2C 缺陷型腦膜瘤的有前景的策略。

NF2 基因與鐵死亡：腦膜瘤發(fā)病機(jī)制及治療新視角

01

腦膜瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，占病例的 30% 至 40%。雖然大多數(shù)為良性（世界衛(wèi)生組織 I 級(jí)），但約 20% 為非典型或惡性（II 至 III 級(jí)），II 級(jí)和 III 級(jí)被認(rèn)為是高級(jí)別腫瘤，盡管進(jìn)行了手術(shù)和放療，但仍表現(xiàn)出侵襲性生長(zhǎng)和頻繁復(fù)發(fā)。NF2 基因是腦膜瘤發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，NF2 的缺失會(huì)破壞 Hippo 通路，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展并使細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感。鐵死亡是一種由鐵積累和氧化應(yīng)激驅(qū)動(dòng)的程序性細(xì)胞死亡機(jī)制，在癌癥治療研究中備受關(guān)注。之前的工作表明，NF2-Hippo 通路失活使腦膜瘤對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)敏感，凸顯了其治療相關(guān)性。

KMT2C 缺乏促進(jìn) NF2-WT 腦膜瘤的惡性進(jìn)展

02

CRISPR-Cas9 技術(shù)介導(dǎo)的 KMT2C 基因敲除（KO）在已建立的和原代人腦膜瘤模型中均成功實(shí)現(xiàn)，包括 IOMM-Lee、CH157MN 以及患者來(lái)源的 MN-TY1、MN-WKM2 和 MN-TS1 細(xì)胞。免疫印跡法證實(shí)，與同基因野生型（WT）對(duì)照相比，KO 細(xì)胞中 KMT2C 蛋白表達(dá)完全缺失。在 NF2 野生型（NF2-WT）模型中，KMT2C 缺失顯著增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的增殖，這一點(diǎn)通過(guò) CCK-8、EdU 和集落形成實(shí)驗(yàn)得以證實(shí)。KO 細(xì)胞產(chǎn)生了更多且更大的集落，這與 DNA 合成和生長(zhǎng)的增加相一致。遷移實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，KMT2C-KO 的 IOMM-Lee 和 MN-TY1 細(xì)胞侵襲性顯著增強(qiáng)，而 3D Matrigel 球體實(shí)驗(yàn)顯示，與 WT 球體緊湊的形態(tài)相比，KO 細(xì)胞具有更廣泛的基質(zhì)滲透和不規(guī)則的外向生長(zhǎng)。相比之下，在 NF2 缺陷的 CH157MN、MN-WKM2 和 MN-TS1 細(xì)胞中，KMT2C 的缺失并未增強(qiáng)增殖或侵襲能力，這表明 KMT2C 的缺失不會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)它們的惡性表型。為了進(jìn)一步確定 NF2 狀態(tài)是否影響 KMT2C 的表達(dá)，研究人員對(duì)臨床樣本進(jìn)行了免疫組化定量分析。這些分析表明，NF2 缺失并未改變 KMT2C 蛋白的表達(dá)水平。

在皮下異種移植模型中，KMT2C-WT IOMM-Lee 細(xì)胞需要更高的接種劑量才能形成腫瘤，而 KMT2C-KO 細(xì)胞則容易產(chǎn)生迅速增大的腫塊。當(dāng)?shù)攘康?WT 和 KO 細(xì)胞被注射時(shí)，KMT2C 缺失顯著增加了腫瘤生長(zhǎng)速度和最終腫瘤體積。在原位（顱內(nèi)）異種移植中，生物發(fā)光成像顯示 KO 攜帶小鼠的腫瘤擴(kuò)張加速，其存活時(shí)間更短，體重下降更快，反映出腫瘤負(fù)荷更大。

組織病理學(xué)檢查顯示 KMT2C-KO 腫瘤具有侵襲性特征，包括彌漫性腦實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)和結(jié)構(gòu)破壞，而 WT 腫瘤則保持局限性。免疫組化染色證實(shí) KO 腫瘤的 Ki-67 指數(shù)顯著升高，支持其增殖能力增強(qiáng)。

綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明 KMT2C 在 NF2-WT 腦膜瘤中起著關(guān)鍵的腫瘤抑制作用，在體外和體內(nèi)均能抑制增殖和侵襲。

KMT2C 缺失促進(jìn) NF2-WT 型腦膜瘤的惡性進(jìn)展

結(jié)論

03

總之，本研究確立了 KMT2C 在 NF2 基因野生型腦膜瘤發(fā)病機(jī)制中的核心表觀遺傳學(xué)作用。通過(guò)調(diào)節(jié)組蛋白乙?；ippo 信號(hào)通路和鐵死亡，KMT2C 的缺失推動(dòng)了惡性進(jìn)展，并揭示了新的治療弱點(diǎn)，尤其凸顯了組蛋白去乙酰化酶抑制、YAP-TEAD 阻斷和鐵死亡誘導(dǎo)作為腦膜瘤有前景的治療策略的潛力。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202522756

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