異染色質(zhì)作為基因組中轉(zhuǎn)錄抑制的關鍵結構，在基因組穩(wěn)定性維持與細胞命運決定中至關重要。根據(jù)其動態(tài)特性及分布特征，可分為隨不同發(fā)育階段變化的兼性異染色質(zhì)和始終保持高度凝聚狀態(tài)的組成型異染色質(zhì)。后者通常富集于著絲粒、端粒及重復序列區(qū)域，其穩(wěn)定維持依賴于組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑復合物及HP1等蛋白的協(xié)同作用。然而，異染色質(zhì)的建立和結構維持如何被精準調(diào)控，仍有大量未知的調(diào)控因子與機制有待深入探索。

近日，北京大學未來技術學院、國家生物醫(yī)學成像科學中心、生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）、膜生物學國家重點實驗室孫育杰課題組在CellReports期刊發(fā)表了題為NuMA promotes constitutive heterochromatin compaction by stabilizing linker histone H1 on chromatin的研究文章，系統(tǒng)闡明了有絲分裂調(diào)控因子NuMA在間期細胞中作為核骨架蛋白，通過穩(wěn)定連接組蛋白H1促進組成型異染色質(zhì)壓縮并抑制LTR轉(zhuǎn)錄的全新功能和機制。

NuMA（Nuclear Mitotic Apparatus）作為分子量約238 kDa的核骨架蛋白，在細胞中具有獨特的雙階段定位和高豐度特性——有絲分裂時富集于紡錘體極，間期則以極高的分子豐度分布于核質(zhì)中。盡管其參與調(diào)控紡錘體組裝和結構調(diào)控的分裂期功能已得到較為全面的研究，但NuMA在間期的生物學功能還有待明確解答。多項前期線索提示NuMA可能參與染色質(zhì)調(diào)控：其C端在體外可結合DNA，并能影響有絲分裂末期的染色質(zhì)解聚與核形態(tài)；下調(diào)NuMA可加速細胞凋亡中的核崩解，并干擾組織特異性表觀修飾。此外，過表達的NuMA可在細胞核內(nèi)形成網(wǎng)狀結構，純化蛋白在體外能自組裝成“多臂”寡聚體，提示其具有支架功能。結合多維度技術手段，研究團隊發(fā)現(xiàn)：

一、NuMA維持核小體堆積，調(diào)控異染色質(zhì)壓縮

利用蛋白快速降解系統(tǒng)結合多維組學與超分辨成像技術，研究團隊發(fā)現(xiàn)在細胞間期，NuMA缺失導致染色質(zhì)可及性顯著上升、核小體重復長度縮短、核小體簇分散，并引發(fā)異染色質(zhì)區(qū)室（Compartment B）向開放區(qū)室（Compartment A）轉(zhuǎn)變，在異染色質(zhì)區(qū)域尤為明顯。這些結果提示NuMA對維持核小體堆積與異染色質(zhì)結構至關重要。

二、NuMA通過穩(wěn)定H1與DNA的結合促進核小體堆積

通過一系列體內(nèi)外實驗，研究團隊證明NuMA通過其C端結構域直接與連接組蛋白H1相互作用，增加H1在染色質(zhì)上的結合穩(wěn)定性，促進核小體堆積。進一步通過原位冷凍電鏡斷層掃描（Cryo-ET）技術，研究團隊首次在納米尺度捕捉到NuMA穩(wěn)定H1在核小體結合的結構證據(jù)。結合既往關于H1通過凝聚DNA與染色質(zhì)促進異染色質(zhì)形成的結論，本工作揭示了全新的異染色質(zhì)形成與維持機制。

三、NuMA在細胞核內(nèi)組裝成網(wǎng)絡狀結構

膨脹顯微成像揭示，內(nèi)源性NuMA通過其C端結構域的多聚在細胞核內(nèi)組裝形成與體外環(huán)境中類似的網(wǎng)絡狀結構，為其作為核骨架蛋白參與染色質(zhì)空間組織調(diào)控提供了原位結構依據(jù)。

四、NuMA-H1協(xié)同維持組成型異染色質(zhì)修飾并抑制LTR轉(zhuǎn)錄

在細胞間期，NuMA缺失導致H3K9me3分布分散、H1與H3K9me3共定位減弱，并特異性引起長末端重復序列（LTR）等重復元件的轉(zhuǎn)錄上調(diào)，而對蛋白編碼基因影響有限。這表明NuMA通過與H1協(xié)作，在間期參與維持基因組穩(wěn)定性并調(diào)控細胞命運相關元件的沉默狀態(tài)。

本研究突破了對NuMA傳統(tǒng)有絲分裂相關功能的認知，將其確立為關聯(lián)核骨架與染色質(zhì)三維結構的關鍵樞紐，闡明了其通過穩(wěn)定連接組蛋白H1介導核小體堆積、維持組成型異染色質(zhì)結構穩(wěn)定性與LTR轉(zhuǎn)錄抑制的新機制。這不僅為理解染色質(zhì)高級結構調(diào)控提供了新的視角，也為探索細胞衰老、基因組不穩(wěn)定及相關疾病的表觀遺傳基礎開辟了新的研究方向。

北京大學未來技術學院孫育杰教授、生命科學學院李程教授及德國馬克斯普朗克生物化學研究所徐鵬博士為本論文的共同通訊作者。北京大學未來技術學院博士后王堯、原北京大學生命科學學院趙文雪博士、北京大學未來技術學院工程師牛佳浩博士為本論文的共同第一作者。武漢大學李國紅教授、北京大學何愛彬教授、德國馬克斯普朗克生物化學研究所Wolfgang Baumeister教授、南方醫(yī)科大學艾珊珊教授對本項研究提供了重要支持。中國科學院生物物理研究所劉翠芳助理研究員、原北京大學生命科學學院王嘯天博士、原北京大學生命科學學院袁瑋鴻博士對本研究做出了重要貢獻。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116901

制版人：十一

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