酚在天然產(chǎn)物、藥物以及功能聚合物中無處不在，并且還可以作為有機合成中的多功能合成中間體。因此，發(fā)展一種簡單高效的方法制備酚是一項重要的研究課題。目前，從各種芳基前體合成苯酚的策略包括：（1）將C-H鍵直接氧化為C-O鍵；（2）采用過渡金屬輔助的氧化還原方式將C-X鍵轉(zhuǎn)化為C-O鍵；（3）將C-M鍵直接氧化為C-O鍵。雖然前面的方法都具有較好的反應(yīng)效果，但是仍然存在各自的缺陷。例如方法1存在需要在反應(yīng)物中引入導(dǎo)向基團(tuán)、反應(yīng)選擇性差以及導(dǎo)向基團(tuán)去除等問題，而方法2與3存在反應(yīng)底物不穩(wěn)定、對空氣以及水敏感等問題。

羧酸是被廣泛使用的原料之一。在基于羧酸的許多轉(zhuǎn)化中，苯甲酸脫羧氧化反應(yīng)引起了有機化學(xué)家的廣泛興趣，但由于脫羧過程具有很高的能量壁壘，因此將苯甲酸轉(zhuǎn)化為苯酚是一項巨大的挑戰(zhàn)。2021年，Ritter課題組報道了一種通過紫光促進(jìn)銅介導(dǎo)的脫羧酯化再水解方案合成苯酚（ Angew. Chem. Int. Ed .,2021, 60 , 24012）。雖然該策略條件較溫和（35 ℃）、底物普適性也很廣，但是該反應(yīng)需要大量的銅鹽以及高度稀釋的濃度。因此發(fā)展一種更簡單高效的方法來解決這些問題則是十分有必要的。近日，中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院劉文博課題組報道了一種在室溫條件下將苯甲酸轉(zhuǎn)化為苯酚的方法（圖1）。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上。

圖1. 苯酚的合成方法。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

首先作者以苯甲酸3作為模板底物，對酸的種類、溶劑以及酸的當(dāng)量等條件進(jìn)行了篩選（圖2）。實驗結(jié)果表明，以1當(dāng)量的 CF 3 SO 3 H 為添加劑，DCM為溶劑，在25 ℃下反應(yīng)，可使目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率達(dá)到最佳。

圖2. 反應(yīng)條件篩選。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

隨后，在最優(yōu)反應(yīng)條件下作者對底物的普適性進(jìn)行了考察（圖3）。實驗結(jié)果表明各種取代的苯甲酸都能以中等到良好收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。并且作者還對阿達(dá)帕林、二氟尼柳、尼美舒利、磺胺多辛、三氯生、伐地昔布、麥草畏、氯辛和塞來昔布等多種藥物衍生物進(jìn)行了測試，發(fā)現(xiàn)它們都能得到所需的苯酚產(chǎn)物。

圖3. 底物拓展。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

由于苯酚強給電子作用，合成間位取代的苯酚一直是一個難點。作者從苯甲酸出發(fā)，利用碘化反應(yīng)以69%產(chǎn)率得到了間碘苯甲酸。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，作者以58%的產(chǎn)率將間碘苯甲酸轉(zhuǎn)化為間碘苯酚。隨后通過各種經(jīng)典的偶聯(lián)方案，例如Heck偶聯(lián)、Sonogashira偶聯(lián)、Miyaura Borylation和Suzuki-Miyaura偶聯(lián)，合成了各種間位取代的苯酚（圖4）。

圖4. 間位取代酚的合成。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

此外，作者還利用該策略作為關(guān)鍵步驟合成了γ-分泌酶抑制劑（圖5）。

圖5. γ-分泌酶抑制劑的合成。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

為了進(jìn)一步證明該方案的合成效用，作者將目標(biāo)對準(zhǔn)化學(xué)與材料中重要的分子——不對稱六芳基苯（HAB）（圖6）。作者利用該策略作為關(guān)鍵步驟，簡單有效的合成了各種不對稱六芳基苯（HAB）。

圖6. HAB的合成。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

最后作者還對反應(yīng)機理進(jìn)行了研究（圖7）。首先，嘗試在標(biāo)準(zhǔn)條件下加入1當(dāng)量的BHT，以67%的產(chǎn)率得到了83（圖7A），隨后通過原位EPR實驗發(fā)現(xiàn)無法檢測到EPR信號（圖7B），這些結(jié)果表明這種遷移反應(yīng)不涉及自由基中間體。作者通過交叉實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用82和84在標(biāo)準(zhǔn)條件進(jìn)行反應(yīng)時，能以高收率得到83和85。但是，當(dāng)使用86和87作為起始材料時，獲得了四個酯類化合物（圖7C），這些交叉實驗表明這種遷移反應(yīng)是碳正離子中間體參與的。并且通過GC-MS，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)中檢測到了C O 2 的形成（圖7D）。當(dāng)采用 18 O 標(biāo)記的苯甲酸作為起始材料時，通過對產(chǎn)品中同位素分布分析表明， 18 O 同位素僅存在于C O 2 中，而酯產(chǎn)物僅包含常規(guī) 16 O 原子（圖7E）。該同位素標(biāo)記實驗表明，最終苯酚產(chǎn)物中的氧原子來自 m -CPBA而不是苯甲酸。此外，在堿性條件下，92與間氯苯甲酸以82％的產(chǎn)率得到了化合物11。根據(jù)以上實驗結(jié)果以及文獻(xiàn)調(diào)研，作者提出了以下反應(yīng)機理：首先，在強酸存在下，化合物10被質(zhì)子化，隨后富電子芳烴發(fā)生遷移，再通過O-O鍵的異裂形成碳正離子中間體96和酸95；95與96反應(yīng)形成中間體93；93脫去一分子C O 2 轉(zhuǎn)化為11；11在堿性條件下醇解轉(zhuǎn)化為所需的苯酚產(chǎn)物4。

圖7. 控制實驗與反應(yīng)機理。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

總結(jié)

劉文博教授團(tuán)隊開發(fā)了一種在室溫條件下通過脫羧氧化將具有各種官能團(tuán)的苯甲酸和肉桂酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酚和乙烯基酯的方法。該方法不需要過渡金屬和光源輔助，在室溫下便能高效運行，具有良好的底物普適性。并且該方法在合成各種不對稱六取代苯的關(guān)鍵步驟中表現(xiàn)出良好的反應(yīng)效果，為合成重要的材料分子六取代苯提供了一種簡單而實用的合成路徑。該工作得到了中山大學(xué)啟動基金以及高校基本科研業(yè)務(wù)費的大力支持。相關(guān)工作發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上。中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院劉文博教授為通訊作者，中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院為通訊單位，2021級博士生熊文章為論文第一作者。

Simple and Practical Conversion of Benzoic Acids to Phenols at Room Temperature

Wenzhang Xiong, Qiu Shi, and Wenbo H. Liu*

J. Am. Chem. Soc .,2022, 144, 15894-15902, DOI: 10.1021/jacs.2c07529