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FXIa 抑制劑Ⅲ期數(shù)據(jù)公布，卒中二級預(yù)防迎來“強(qiáng)效+安全”新選擇。

2026年2月4日~6日，國際卒中大會（ISC）于美國新奧爾良正式召開，當(dāng)?shù)貢r間2月5日，F(xiàn)XIa抑制劑 Asundexian的Ⅲ期臨床研究——OCEANIC-STROKE數(shù)據(jù)震撼發(fā)布，給全球超過1200萬卒中患者帶來了全新治療方案。

發(fā)布結(jié)果顯示，該項針對非心源性缺血性卒中或高危短暫性腦缺血發(fā)作（ TIA）患者的國際多中心、Ⅲ期、隨機(jī)雙盲安慰劑對照的事件驅(qū)動型研究成功達(dá)到主要療效和安全性終點，表明Asundexian在現(xiàn)有抗血小板治療基礎(chǔ)上，能顯著降低缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，且未增加包含顱內(nèi)出血在內(nèi)的各類出血風(fēng)險[1]。引人注目的是，這項研究納入的12,327名患者中包括來自中國的1099名患者及超3000例亞洲患者，我國復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院董強(qiáng)教授作為該試驗在中國的Leading PI，牽頭組織了國內(nèi)研究中心的工作，為研究貢獻(xiàn)了關(guān)鍵的中國數(shù)據(jù)，意味著它可能為我國卒中二級預(yù)防提供一個具有開創(chuàng)性的新方向。

全球首個Ⅲ期試驗告捷：

Asundexian聯(lián)合抗血小板治療顯著降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，且不增加出血風(fēng)險

OCEANIC-STROKE研究是一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估Asundexian在抗血小板治療基礎(chǔ)上，對發(fā)病72小時內(nèi)的非心源性缺血性卒中或高危TIA患者的療效與安全性。入組受試者按1:1的比例被隨機(jī)分配至兩個治療組，兩組均以常規(guī)抗血小板治療為基礎(chǔ)，試驗組接受Asundexian 50mg每日一次+單抗或雙聯(lián)抗血小板藥物治療，對照組接受安慰劑+單抗或雙聯(lián)抗血小板藥物。兩組治療干預(yù)期統(tǒng)一設(shè)定為3~30個月，以充分觀察長期治療的療效與安全性。

研究最終納入來自37個國家/地區(qū)、702家研究中心的12,327名患者，其中缺血性卒中占比94.7%（n=11,676）、高危TIA患者占比5.3%（n=649）。21.4%（n=2633）患者既往有卒中或TIA史，15.8%（n=1945）患者合并冠狀動脈疾病。受試者按TOAST進(jìn)行分型：大動脈粥樣硬化型占43.1%（n=5028），小血管閉塞型22.2%（n=2591）原因不明型30.0%（n=3504），入院時NIHSS評分中位數(shù)為3分（范圍0-39）,隨機(jī)分組時NIHSS評分中位數(shù)為2分（范圍0~26）。在基線治療方面，27.4%（n=3199）患者接受靜脈溶栓和/或血管內(nèi)治療，62.6%（n=7714）患者擬用雙聯(lián)抗血小板治療作為初始標(biāo)準(zhǔn)治療。兩組基線均衡，具體數(shù)據(jù)如下：

■療效結(jié)局

在主要終點方面，相較于僅接受單抗或雙聯(lián)抗血小板治療組，接受Asundexian 50mg劑量治療的缺血性卒中或TIA患者，其缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險降低26%，1年絕對風(fēng)險降低1.9%，對應(yīng)的治療人數(shù)為：NNT=53。療效早期即顯現(xiàn)并在整個治療期間持續(xù)，且在不同年齡、性別、區(qū)域、種族、危險因素與治療場景中，其在降低缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險方面的療效保持一致。

在次要終點方面，相較對照組，試驗組發(fā)生所有卒中（缺血性+出血性）的復(fù)發(fā)風(fēng)險降低26%，心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點風(fēng)險降低17%，全因死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點風(fēng)險降低15%，90天內(nèi)發(fā)生的缺血性卒中事件為3%，有降低趨勢 [HR 0.84 (0.69–1.02)]，90天致死/致殘性卒中（mRS≥3）發(fā)生率為2.1%，降低31%[HR 0.69 (0.55–0.87)]。

■安全性結(jié)局

在主要終點方面，試驗組中發(fā)生ISTH定義的大出血發(fā)生率為1.9%，ISTH大出血或臨床相關(guān)非大出血發(fā)生率為5.5%，癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為0.7%，出血性卒中發(fā)生率為0.2%，致命性出血發(fā)生率為0.2%，小出血發(fā)生率7.8%，均與對照組無明顯差異。不同亞組中上述出血發(fā)生率基本相當(dāng)。

上述研究結(jié)果表明，Asundexian在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療基礎(chǔ)上，進(jìn)一步降低了缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險，且未導(dǎo)致出血風(fēng)險增加。這一研究是全球首個完成的FXIa抑制劑應(yīng)用于卒中二級預(yù)防的Ⅲ期研究，填補(bǔ)了現(xiàn)有抗栓治療領(lǐng)域的空白。

回顧歷史抗栓之旅，Asundexian推動邁向卒中“抗栓新時代”

理解OCEANIC-STROKE研究的突破性，需要回顧卒中二級預(yù)防抗栓治療的發(fā)展歷程。對于非心源性缺血性卒中，目前國內(nèi)外指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)二級預(yù)防方案是抗血小板治療[2,3]。常用方案包括阿司匹林單藥以及短期雙聯(lián)抗血小板治療。

1997年，中國急性卒中試驗（CAST）與國際卒中試驗（IST）結(jié)果相繼發(fā)表，成為阿司匹林治療急性缺血性腦血管事件的標(biāo)志性開端。CAST試驗顯示，治療4周時，相較于安慰劑組，阿司匹林160mg/d組患者死亡率的相對危險降低了14%（3.3% vs 3.9%），IST研究則顯示在癥狀出現(xiàn)后48小時內(nèi)使用阿司匹林（300mg）的患者，缺血性腦卒中的14日復(fù)發(fā)率顯著下降（2.8% vs 3.9%），非致死性腦卒中或死亡復(fù)合結(jié)局也顯著減少（11.3% vs 12.4%），但出血性卒中比例略高（1.1% vs 0.9%；雙側(cè)p>0.1）[4,5]。2項研究均證實阿司匹林單藥治療缺血性腦卒中有效。

CHANCE研究是在我國開展的一項多中心RCT，納入發(fā)病24h內(nèi)的輕型缺血性卒中或高危TIA患者，結(jié)果顯示，與單藥抗血小板治療（阿司匹林）相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板藥物治療應(yīng)用21d后改為氯吡格雷單藥治療，其90d卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險降低32%，并且不額外增加出血的風(fēng)險[6]；而在POINT研究中，納入發(fā)病12h內(nèi)輕型缺血性卒中或高危TIA患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療持續(xù)90d，其90d新發(fā)聯(lián)合缺血性血管事件風(fēng)險降低達(dá)25%，但增加了主要出血的風(fēng)險（0.9% vs 0.4%，p=0.02）[7]。

可以看到，卒中二級預(yù)防的每一次進(jìn)展，幾乎都伴隨著對于“安全”邊界的焦慮。而這都指向一個核心困境：如何在保證抗栓強(qiáng)度的同時不增加出血風(fēng)險。正是在這一背景下，OCEANIC-STROKE研究的結(jié)果具備劃時代的“新時代”意義，其在已經(jīng)證實有效的抗血小板治療基礎(chǔ)上，Asundexian進(jìn)一步顯著降低了缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險。這標(biāo)志著卒中二級預(yù)防的療效天花板被再次抬高，為缺血性卒中患者提供了超越傳統(tǒng)方案的保護(hù)。更為關(guān)鍵的是，這一顯著的療效增益，并未伴隨包含大出血風(fēng)險或癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險乃至小出血風(fēng)險等各類出血風(fēng)險數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)顯著增加。這打破了既往“更強(qiáng)抗栓必然伴隨更高出血”的固有認(rèn)知，在有效與安全這個長期困擾臨床的天平上，找到了一個全新的、更優(yōu)的平衡點。

聚焦中國卒中患者人群：OCEANIC-STROKE研究的本土啟示與實踐考量

OCEANIC-STROKE研究作為一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗，其研究設(shè)計和入組人群特征，對我國卒中臨床實踐具有重要的參考價值和現(xiàn)實啟示。研究雖非專門針對中國人群設(shè)計，但其所納入的全球患者基線特征與我國卒中人群特點存在諸多契合之處，為我國卒中二級預(yù)防提供了重要的證據(jù)支持。

中國卒中防治面臨獨特挑戰(zhàn)。一方面，我國卒中疾病負(fù)擔(dān)沉重，復(fù)發(fā)風(fēng)險高，強(qiáng)化二級預(yù)防，降低卒中復(fù)發(fā)的需求迫切；另一方面，我國卒中人群特有的高出血性轉(zhuǎn)化（含自發(fā)性與繼發(fā)性）及腦微出血風(fēng)險始終是臨床決策中的關(guān)鍵顧慮。現(xiàn)有數(shù)據(jù)提示亞洲人群（以中國、日本為主）較西方人群（以歐美白人為主）具有更高的出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率，腦微出血患病率亦更高（33.7% vs 22.5%）；與此同時，卒中高危人群的高血壓管理水平仍顯不足，患病率達(dá)83.11%，但知曉率僅57.10%、治療率50.74%、控制率僅22.15%。上述風(fēng)險畫像為二級預(yù)防策略的制定與抗栓強(qiáng)度的選擇提供了重要背景與約束[8,9,10]。此外，我國人群CYP2C19功能缺失等位基因攜帶率較高（約58.8%），可能導(dǎo)致部分患者對氯吡格雷反應(yīng)不佳，影響傳統(tǒng)雙聯(lián)抗血小板治療的療效。這些因素共同構(gòu)成了我國卒中二級預(yù)防中“療效不足”與“出血擔(dān)憂”并存的復(fù)雜局面[11]。

在此背景下，OCEANIC-STROKE研究呈現(xiàn)的治療特性，即在降低缺血事件風(fēng)險的同時，未顯著增加各類出血風(fēng)險恰好回應(yīng)了我國臨床實踐的核心需求。同時研究中納入的卒中患者覆蓋廣泛的病因譜與疾病嚴(yán)重度，在不同TOAST分型和NIHSS評分（0~26分），貼合真實世界中的急性期干預(yù)與基線治療場景，超過四分之一（27.4%）的患者接受了靜脈溶栓和/或血管內(nèi)治療，超六成（62.6%）患者計劃以雙聯(lián)抗血小板治療作為標(biāo)準(zhǔn)治療，且不排除無癥狀出血轉(zhuǎn)化和腦微出血患者，使其結(jié)果能夠跨越不同臨床場景，為卒中二級預(yù)防的個體化治療策略帶來新的決策參考。

專家點評

OCEANIC-STROKE的發(fā)布不僅帶來一項新藥的臨床證據(jù)，更可能預(yù)示卒中二級預(yù)防策略的范式轉(zhuǎn)移。該研究打破了“強(qiáng)化抗栓必然增加出血”的固有認(rèn)知：在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療基礎(chǔ)上，Asundexian顯著降低缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，而未帶來各類出血事件的增加。這意味著非心源性卒中二級預(yù)防正從過去“療效與風(fēng)險并存”的權(quán)衡階段，邁向追求“更有效且更安全”凈臨床獲益的理想方案新階段。

這一成果也促使我們重新審視抗凝治療的角色，尤其是靶向FXIa在腦血栓性疾病中的價值與潛力。隨著研究重心回歸血栓性疾病與凝血通路本身，臨床對腦血栓形成與進(jìn)展機(jī)制的認(rèn)知有望進(jìn)一步加深，為探索更精準(zhǔn)、更可控的抗栓策略打開新的窗口，并推動從基礎(chǔ)到臨床的證據(jù)閉環(huán)構(gòu)建。

尤為重要的是，該研究納入了大量中國及亞洲患者，覆蓋溶栓、取栓等多種真實世界場景，未排除無癥狀出血性轉(zhuǎn)化與腦微出血人群。這一設(shè)計顯著提升了該方案的臨床適用性，其結(jié)果契合當(dāng)前我國卒中管理的核心臨床需求，有望重塑防治格局，推動我國卒中管理邁入更高效、更安全的抗栓新時代。

專家簡介

董強(qiáng) 教授

• 教授、博士研究生導(dǎo)師
  

• 學(xué)科帶頭人
  

  復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任（2014—2024年）
  

  國家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心（華山）副主任（2021年至今）
  

  上海市神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)療質(zhì)量控制中心主任（2009年至今）

  上海市重中之重神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)中心主任（2017年至今）
  

  上海市神經(jīng)內(nèi)科住院醫(yī)師規(guī)培、專培工作專家委員會主任（2017年至今）
  

• 獲得人才項目與稱號
  

  曙光學(xué)者（2002年）
  

  優(yōu)秀學(xué)科帶頭人（2011年）
  

  上海市醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才（2015年）
  

  上海市領(lǐng)軍人才（2017年）
  

  第二屆“上海市十佳公共衛(wèi)生工作者”（2015年）
  

• 專業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)體任職
  

  中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會副主任委員（第二屆）
  

  上海市醫(yī)學(xué)會神經(jīng)內(nèi)科專委會主任委員（第二屆）、前任主任委員
  

  上海市醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會會長（第二屆）、名譽(yù)會長
  

  中國卒中學(xué)會副會長（第二屆）、常務(wù)理事
  

  上海卒中學(xué)會常務(wù)副會長、會長
  

• 獲得國家及省部級科研項目和獎勵
  

  國家自然科學(xué)基金6項（項目負(fù)責(zé)人）
  

  科技部重大專項“十三五”、“十四五”項目（首席科學(xué)家）
  

  中國卒中學(xué)會2019—2020年度“中國卒中獎”
  

  教育部科技進(jìn)步二等獎、上海市科技進(jìn)步一等獎、國家科技進(jìn)步二等獎

參考文獻(xiàn)：

[1]OCEANIC-STROKE. 2026ISC.

[2]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會, 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組. 中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南 2022[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2022, 55(10): 1071-1110.

[3]Kleindorfer D O, Towfighi A, Chaturvedi S, et al. 2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2021,52(7):e364-e467.

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[5]The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. International Stroke Trial Collaborative Group[J]. Lancet, 1997, 349(9065): 1569?1581.

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[9]China Stroke Center Report 2022 Summary [J]. Chinese Journal of Cerebrovascular Diseases, 2024, 21(08): 565-576.

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