引言

面對衰老，我們最本能的反應往往是：缺了就補，壞了就修，多了就清。這也讓我們習慣于尋找外援，補充各種營養(yǎng)素、服用衰老藥物或補劑、嘗試用外來手段清除體內(nèi)垃圾——比如衰老細胞清除劑（Senolytics）。

但我們的身體，其實就自帶很多與生俱來的抗衰能力。近期，美國賓夕法尼亞大學的研究團隊發(fā)現(xiàn)了一種人體自帶的Senolytic——DEL-1蛋白。它的水平不僅與老年人骨質(zhì)疏松有關，更是我們老了以后能否守住一口好牙的關鍵[1]。

DEL-1：人體自帶的衰老細胞清除劑

DEL-1是誰？簡單來說，它是一種主要由血管內(nèi)皮細胞生成的蛋白，主要活躍在骨髓和牙周組織這類需要維護和再生的地方，守護骨骼和牙齒健康。它的這些能力并非初次被發(fā)掘，早在2012年，同一研究團隊就發(fā)現(xiàn)，DEL-1能抑制過度的炎癥反應，并減少骨流失和牙周炎癥[2]。

如今，團隊在最新研究中發(fā)現(xiàn)了DEL-1更深層的作用：并非單純抑制下游炎癥，而是作為內(nèi)部Senolytic，直接清除制造慢性炎癥的上游——衰老細胞

骨骼和牙周之所以會老、會壞，關鍵因素之一是衰老骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）——這些細胞失去成骨能力，還會釋放炎癥信號，破壞骨骼微環(huán)境，導致年輕干細胞無法干活，骨質(zhì)疏松、牙齒松動就找上門了。

圖注：（A）DEL-1缺失時，小鼠股骨結構變稀疏，皮質(zhì)骨變?。–t.Th），呈現(xiàn)典型骨質(zhì)疏松；（B）衰老骨髓中，衰老標志物（p21，p53）和炎癥因子（Il6等）的表達全面飆升。

DEL-1可以通過結合衰老細胞表面的β3整合素，激活一條長長的“β3整合素-CD73-腺苷-p38/BCL-2蛋白”信號通路，最終誘導衰老BM-MSCs凋亡，并被巨噬細胞吞噬。而即使健康細胞也可能表達β3整合素，但其CD73表達水平較低，無法被DEL-1有效上調(diào)，因此不會被輕易啟動凋亡信號通路。

圖注：DEL-1只清除衰老細胞（Annexin V-APC：識別并計數(shù)凋亡細胞；Fc：對照組；DEL-1-Fc：實驗組）

隨著衰老細胞被清除，它們散發(fā)的有害信號（衰老相關分泌表型）也隨之停止，骨骼微環(huán)境恢復健康，年輕的干細胞得以正常發(fā)揮功能，專心造骨。

年齡偷走了DEL-1，如何補回？

既然靠DEL-1就能消滅衰老細胞，為什么我們還需要外源Senolytics？

問題就在于，DEL-1不會永遠高效工作，它會隨著年齡增長而顯著減少，慢慢無力應對日益增多的衰老垃圾，這一現(xiàn)象在老年小鼠和老年人類中普遍存在。

不過，有希望的是，DEL-1的減少，可以通過直接補充來彌補：給衰老小鼠外源性補充DEL-1蛋白，就能顯著減少超80%的衰老細胞，改善骨流失情況。而且還可以利用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如紅霉素），重新激活體內(nèi)生產(chǎn)力，提升老年小鼠自身產(chǎn)生DEL-1的水平。

圖注：利用DEL-1蛋白或紅霉素治療，清除衰老細胞，實現(xiàn)骨再生（Fc：對照組；DEL-1-Fc：直接補充DEL-1蛋白組；ERM：紅霉素治療組；BPTES：衰老細胞清除劑陽性對照組）

注意，紅霉素的激活抗衰效果目前僅在小鼠模型中成功驗證，不能將紅霉素作為抗衰老藥物使用，濫用抗生素會導致耐藥性等諸多嚴重風險。

但如果紅霉素這類分子碰巧能打開上調(diào)DEL-1的通道，那么未來或許可以設計出更精準安全的“DEL-1特異性激活劑”，它們將不再承擔抗生素的職責，而只專注于完成一件事：溫和重啟身體內(nèi)隨年齡靜默的抗衰程序。

不止DEL-1，還有這些內(nèi)源抗衰程序

DEL-1不是孤軍奮戰(zhàn)，我們體內(nèi)存在一個衰老細胞清除團隊，從識別、鎖定到消滅，還有一些其它內(nèi)源蛋白來輔助。

其中，CSF1（巨噬細胞集落刺激因子-1）可以給巨噬細胞充能，維持它們的生存、增殖與功能，保證清理效率[3]。不過和DEL-1類似，隨著年齡增長，團隊成員要么水平/活性下降，要么協(xié)同效率降低，例如衰老小鼠脾臟巨噬細胞表面接收CSF1指令的受體蛋白減少[4]，導致清理效率大打折扣，就讓衰老細胞有機可乘。

圖注：CSF-1與巨噬細胞表面的受體CSF-1R結合，就會激活細胞內(nèi)部負責生存和增殖的信號通路。一旦切斷這個信號，巨噬細胞就會發(fā)生凋亡。

除了清除衰老細胞，我們體內(nèi)還有應對衰老的損傷修復程序。過去，修復衰老損傷似乎只能依靠外來的基因編輯或藥物，但現(xiàn)在科學家發(fā)現(xiàn)，細胞自身就具備逆轉衰老標志的潛力。

以DNA雙鏈斷裂修復為例，Ku70蛋白能像分子夾鉗一樣識別并修復DNA損傷。長壽蛋白SIRT1就能通過去乙?；揎棧苯蛹せ頚u70，增強它的DNA修復效能。通過支持SIRT1等調(diào)節(jié)因子，就可以增強細胞固有的基因組維護能力，從而減少細胞衰老[5]。

小結

面對衰老，我們并不是在“信賴高科技”和“信賴原生力”之間做非此即彼的選擇。更現(xiàn)實的是，天生的防御系統(tǒng)（如DEL-1）會隨年齡衰退，而外部手段則為我們提供了保養(yǎng)、修復甚至升級這套系統(tǒng)的可能。

關鍵在于，我們?nèi)绾问褂眠@些工具，如何組合搭配：有的精準清除衰老細胞；有的安撫改造這些細胞，讓它們停止制造炎癥；還有的則致力于滋養(yǎng)和重建健康的細胞微環(huán)境。

因此，單純地向內(nèi)求或向外求，或許都不是最好的抗衰方案。理想的策略，是讀懂身體的內(nèi)源抗衰方式，再用外部干預去激活、輔助這套系統(tǒng)。這種“內(nèi)外合力、順勢而為”的科學策略，或許能讓我們的抗衰大業(yè)更加事半功倍。

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參考文獻