酯鍵是有機(jī)化學(xué)中最基礎(chǔ)的官能團(tuán)之一，廣泛存在于藥物（如抗新冠病毒藥物莫那比拉韋、治療長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化障礙的三庚酸甘油酯）、天然產(chǎn)物、材料及精細(xì)化學(xué)品（如鄰苯二甲酸酯類增塑劑、香茅基丙酸酯香料）中，其合成是有機(jī)化學(xué)中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)化反應(yīng)。有機(jī)合成中常用的酯化方法小編在往期文章中總結(jié)過(guò)，詳細(xì)回看【】，另外小編也推薦過(guò)比較新酯化方法，如【】，【】。

近期，Hui Liu等人報(bào)道了一種新穎的氧化還原脫水酯化反應(yīng)。以 四甲基硫脲作為非常規(guī)氧受體，在NCS作為氧化劑，NMI作為堿，通過(guò)脫硫反應(yīng)實(shí)現(xiàn)酯化。該方法突破了傳統(tǒng)方法對(duì)特定氧受體的依賴，為酯類合成提供了新路徑。此方法可從易得底物出發(fā)，輕松合成多種酯類和內(nèi)酯，收率良好至優(yōu)異?！?Org. Lett. 2026，https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c05324 】

實(shí)驗(yàn)條件優(yōu)化

研究以 3 - 苯基丙酸（1a）和 4 - 硝基芐醇（1b）為模型底物，系統(tǒng)優(yōu)化了反應(yīng)條件。

硫脲試劑：最優(yōu)選擇為四甲基硫脲（TMTU），反應(yīng) 30 分鐘即可獲得 94% 的目標(biāo)產(chǎn)物收率；未取代硫脲、N - 甲基硫脲無(wú)產(chǎn)物生成；N,N'- 二甲基硫脲反應(yīng) 24 小時(shí)僅得痕量產(chǎn)物；N,N'- 二異丙基硫脲（反應(yīng) 2 小時(shí)，收率 85%）和 N,N'- 二環(huán)己基硫脲（反應(yīng) 2 小時(shí)，收率 77%）表現(xiàn)中等。

氧化劑：N - 鹵代氧化劑（NCS、NBS、NIS 等）效果顯著，其中 NBS 作為氧化劑時(shí)反應(yīng) 2 小時(shí)收率達(dá) 92%，NIS 反應(yīng) 24 小時(shí)收率 74%；而間氯過(guò)氧苯甲酸（m-CPBA）、過(guò)硫酸鈉（Na?S?O?）、鐵氰化鉀（K?Fe (CN)?）等無(wú)機(jī)氧化劑無(wú)產(chǎn)物生成。

溶劑：乙腈（CH?CN）為最優(yōu)溶劑，二氯甲烷（CH?Cl?）可獲得相當(dāng)收率（反應(yīng) 2 小時(shí)，93%）；N,N - 二甲基甲酰胺（DMF）反應(yīng) 24 小時(shí)收率 82%；四氫呋喃（THF）、2 - 甲基四氫呋喃（2-MeTHF）、乙酸乙酯（EtOAc）僅得痕量產(chǎn)物。

堿：N - 甲基咪唑（NMI）為關(guān)鍵堿，缺失時(shí)反應(yīng) 48 小時(shí)收率降至 39%；三乙胺（Et?N）、2,6 - 二甲基吡啶（2,6-lutidine）作為堿時(shí)反應(yīng) 24 小時(shí)收率分別為 57% 和 45%；碳酸鈉（Na?CO?）僅得痕量產(chǎn)物。

底物適用性與反應(yīng)拓展

在最優(yōu)條件下，該方法展現(xiàn)出廣泛的底物適用性和豐富的應(yīng)用場(chǎng)景：

醇類底物：伯醇、仲醇在標(biāo)準(zhǔn)條件下均能獲得良好收率；空間位阻較大的叔醇（如叔丁醇 2y、1 - 金剛烷醇 2z）通過(guò)增加試劑用量（3 當(dāng)量）和延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間可高效酯化；含季碳中心的羧酸底物（2b、2c）酯化收率優(yōu)異，表明酸的空間位阻對(duì)反應(yīng)影響較小。

官能團(tuán)耐受性：反應(yīng)對(duì)鹵代物（2o）、醚（2h）、酯（2jc、2n）、酮（2je）、酰胺（2u）、雜環(huán)（2i、2j）、氨基甲酸酯保護(hù)基（2h、2jd、2m、2t）均具有耐受性；即使是對(duì)氧化劑敏感的烯烴（2d、2k、2v、2w）、吡啶（2j）、噻吩（2ib）也能保持結(jié)構(gòu)完整。

立體化學(xué)保持：含手性中心的底物反應(yīng)后可完全保持構(gòu)型，產(chǎn)物為單一非對(duì)映異構(gòu)體（如 2q、2t、2v、2w）。

酚類底物：對(duì)氧化劑敏感的酚類同樣適用，含酮（3a、3b）、醛（3c）、酰胺（3g）、醚（3d、3e、3h、3i）、共軛烯烴（3e）等官能團(tuán)的酚類均可順利酯化；布洛芬酯（3d、3e、3g）、雙酚 A 酯（3f）、維生素 E 酯（3h）、雌酮酯（3j）收率良好至優(yōu)異，N - 羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHPI）酯（3p）收率達(dá) 91%。

內(nèi)酯合成：多種內(nèi)酯（3k-3o）以中等至良好收率制備，且兼容氨基甲酸酯等官能團(tuán)，為大環(huán)內(nèi)酯和大環(huán)酯肽合成提供了潛在可能；僅順式構(gòu)型的（2R,4R）-1 - 叔丁氧羰基 - 4 - 羥基吡咯烷 - 2 - 羧酸及其對(duì)映體能發(fā)生環(huán)化（3l、3m），反式非對(duì)映異構(gòu)體無(wú)法反應(yīng)（3s）。

選擇性酯化：以 2 - 羥基 - 4'-(2 - 羥基乙氧基)-2 - 甲基苯丙酮（4a）為底物，標(biāo)準(zhǔn)條件下可高選擇性合成單酯（4b，收率 94%）；使用過(guò)量試劑（4.5 當(dāng)量）并以 4 - 二甲胺基吡啶（DMAP）為堿和催化劑，可實(shí)現(xiàn)雙?；?c，收率 79%），成功合成含雙季碳的擁擠酯類。

克級(jí)合成：三庚酸甘油酯（5c）在 3mmol 規(guī)模下收率 87%；4 - 硝基芐基 3-(三氟甲基) 苯甲酸酯（5f）經(jīng)后處理后可通過(guò)二氯甲烷 / 己烷重結(jié)晶獲得，無(wú)需柱層析；乙酸芐酯（5i）在 20mmol 規(guī)模、敞口反應(yīng)條件下使用分析純?nèi)軇?，收率達(dá) 83%，展現(xiàn)出大規(guī)模應(yīng)用潛力。

酰胺合成拓展：直接氧化還原脫水酰胺化收率較低（<50%），推測(cè)因 NCS 氧化游離胺所致；通過(guò) NHPI 酯介導(dǎo)的一鍋法，成功實(shí)現(xiàn)酰胺鍵高效合成（6a-6c，收率優(yōu)異）。

反應(yīng)機(jī)理

控制實(shí)驗(yàn)表明：反應(yīng)遵循離子型機(jī)理（自由基清除劑 TEMPO 或 BHT 對(duì)反應(yīng)無(wú)顯著影響），且羧酸優(yōu)先被活化而非醇的脫氧氯化。

推測(cè)機(jī)理如下： 1、 硫脲被 NCS 氧化生成中間體 7a；2、羧酸鹽發(fā)生親核取代并析出單質(zhì)硫，生成活性酯 7c；3、NMI 參與反應(yīng)形成高活性中間體 7d（也可能生成酰氯），同時(shí)生成穩(wěn)定的四甲基脲（TMU）；4、最后羥基通過(guò)親核取代生成目標(biāo)酯產(chǎn)物 7e。

反應(yīng)過(guò)程具有可視化特征：初始反應(yīng)液澄清，隨著反應(yīng)進(jìn)行因硫沉淀逐漸渾濁，當(dāng)硫完全沉積在燒瓶?jī)?nèi)壁時(shí)，反應(yīng)液再次澄清，表明反應(yīng)完成。此外，所有副產(chǎn)物（TMU、琥珀酰亞胺等）均水溶性，NMI 和乙腈也易溶于水，極大簡(jiǎn)化了后處理流程。

作者開(kāi)發(fā)了一種高效的氧化還原脫水酯化方法。該方法可從易得底物出發(fā)，以良好至優(yōu)異的收率輕松合成多種酯類和內(nèi)酯。 四甲基硫脲（TMTU） 介導(dǎo)的酯化反應(yīng)快速、可靠、操作簡(jiǎn)便，且無(wú)需昂貴試劑，可作為傳統(tǒng)酯化方法的替代方案。

參考資料：Thiourea-Mediated Esterification by Redox Dehydration；Hui Liu,* Longfei Han, Weijie Jiao, Zi Feng, Qing Zhou, Weisheng Chen, Haihua Li, and Guoting Li； Org. Lett. 2026，https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c05324